毒鹅膏，剧毒中的剧毒，蜂蜜味，可解。撰⽂ | clefable 审校 | 王怡博“有毒”这个词⾃带⼀种魔⼒，只要⽤它来形容任何美好、可爱或者熟悉的⽣物，⼀瞬间你就会觉得这些⽣物变得可怕起来。⽐如在澳⼤利亚北部浅海中畅游的、晶莹剔透的箱⽔⺟ Chironex fleckeri，以及在家周围的草地和野外都会遇到的、看着很美味的蘑菇——死亡帽（毒鹅膏，Amanita phalloides）。
这些⽣物的毒，隐藏在它们看似美丽或者平常的外表之下。⼀些不知情的⼈如果意外靠近这种⽔⺟，或是将那些蘑菇做成⼀顿美味佳肴来享⽤，就可能⼀命呜呼。
箱⽔⺟体型偏⽴⽅体，其4个⻆分别有15条触须，在缠上猎物后，能释放剧毒的毒素（毒素由多种⽣物活性蛋⽩混合⽽成）。根据那些死⾥逃⽣的⼈的描述，被箱形⽔⺟蜇到，就像⼀块烧红的烙铁突然烫在⽪⾁上⼀样，⼀瞬间伤⼝区域就会变得⾚红，且剧痛难忍。但这还远远不是全部，蜇伤的⾯积越⼤，箱形⽔⺟越能将更多的毒素注射到⼈体内。极端情况下2~5分钟内，⼈就会毙命。
毒鹅膏的滋味会更好受⼀些，但⼈命的极限也只有0.5~1个蘑菇。毒鹅膏开始尝起来是微甜的蜂蜜味，⼝感很好，只是越吃味道越重，然后⼈会感到⾮常恶⼼——这可能就是靠近死亡的⼀种味道吧。每年因毒蘑菇⽽死的⼈中，有90%是误⻝了毒鹅膏。
不仅是普通⼈，据史书记载曾经有2位国王——罗⻢皇帝克劳迪亚斯（Roman Emperor Claudius）和神圣罗⻢皇帝查理六世（Holy Roman Emperor Charles VI），都因毒鹅膏的毒害，丧失了⽣命。前者或是被蓄意谋害，⽽后者则是在⽣前享⽤了⼀道毒鹅膏“佳肴”。
⽬前，科学家已经普遍认为箱形⽔⺟是全球最毒的海洋⽣物之⼀，⽽毒鹅膏则是全球最毒的蘑菇。这2种⽣物都因为毒性⽽备受关注，⽽中⼭⼤学王巧平团队的研究更是让它们更紧密地联系在⼀起。
解开剧毒之谜当⼀种毒物被认为是剧毒时，它⼀般有中毒后发病急、症状严重和致死性⾼等特征。⽽剧毒中的剧毒还有⼀个特征，那就是⽆药可解。⽽箱形⽔⺟和毒鹅膏⼀直都是剧毒中的剧毒。
⼀些研究⼈员根据经验和在治疗中的发现，找到了⼀些有效果的解毒⽅法。例如，解箱形⽔⺟之毒可以⽤抗毒⾎清，或者提前准备⼀瓶醋。如果你不⼩⼼遇到这种⽔⺟，当它伸出数⼗条3⽶⻓的触须将你缠住，⽤触须上数百万个刺胞细胞中的“微型⻜镖”攻击你时，在这短短的⼀瞬间，如果你能迅速将醋浇到被缠住的位置，醋酸就会破坏掉⽔⺟的刺胞细胞。这些细胞将不能再发挥作⽤，⽽箱形⽔⺟的毒素也再⽆法通过微型⻜镖进⼊你的体内。
对于毒鹅膏来说，其中最主要的毒素——α-鹅膏蕈碱（α-amanitin，AMA）化学性质稳定，耐⾼温、耐酸碱、不易酶解，⼀般的烹调与加⼯均不能破坏其毒性。意外⻝⽤后，除了洗胃、催吐等措施，⼀些药物也能缓解α-鹅膏蕈碱最主要的肝肾毒性，例如⽔⻜蓟宾（silybin，能治疗肝炎，让毒素⽆法穿透肝的细胞膜）和⻘霉素，但是并不清楚治疗的机理是什么。
近年来，⽣物化学领域⾥有⼀项可⽐肩双螺旋发现的成就——CRISPR-Cas9，这项技术的发明为破解这些剧毒中的剧毒迎来了转机。
转机发⽣在2019年，当时王巧平教授是悉尼⼤学的助理研究员，其所在的研究团队在《⾃然·通讯》（Nature Communications）上发表了⼀篇论⽂，⾸次揭示了箱形⽔⺟所含毒素的致死机理，并发现通过抑制⼀种外周膜蛋⽩（ATP2B1），即可解这种剧毒。近期，王巧平领导的研究团队在《⾃然·通讯》上发表研究，发现了治疗全球最毒蘑菇——毒鹅膏的有效⽅法。
在接受《环球科学》采访时，王巧平教授表示：“在2010-2020年间，我国发⽣了近⼀万起蘑菇中毒事件，最终导致了700多⼈死亡。然⽽，⽬前并没有专⻔可⽤于治疗蘑菇中毒的药物，因此蘑菇中毒患者的⽣命和健康受到了严重威胁。
”他们组织了⼀个由不同研究⽅向的科研⼈员组成的药物研发团队，利⽤最新的全基因组CRISPR筛选技术结合计算机虚拟药物筛选技术，最终揭示了蘑菇中毒的分⼦机制，并找到了药物靶点，由此筛选到了⼀种潜在的特效药。
细胞内的α-鹅膏蕈碱毒鹅膏中的毒性物质——α-鹅膏蕈碱是最毒的鹅膏毒素之⼀。此前，研究⼈员发现α-鹅膏蕈碱会抑制RNA聚合酶II（RNAP II）的功能，导致器官和组织出现氧化应激、坏死等情况。
但是，科学家并不了解这种毒素在⼈体内发挥毒性的详细过程。不过，随着⼈类基因组图谱的公布，科学家开始能通过逐⼀排除基因的⽅式，来筛选在⼀个⽣理过程中具有关键作⽤的基因。于是，王巧平等⼈通过全基因组CRISPR技术让单倍体细胞（HAP1）中的⼀个基因失活，从⽽构建了⼀个包含19114个不同细胞的细胞库——值得⼀提的是，这些细胞的失活基因各不相同。
得到这个细胞库后，他们便能从这19114个基因中删选与α-鹅膏蕈碱发挥毒性相关的基因。
他们将⼀定浓度的α-鹅膏蕈碱加⼊这近2万种细胞的培养液中并培养了7天。可以想象，⼤部分细胞都会死去，只有当失活的基因恰好与α-鹅膏蕈碱毒性发挥有关时，细胞才有可能活下来。经过这个排除的过程，他们找到了559个和α-鹅膏蕈碱毒性有关的基因。
当他们看到很多基因和RNAP II转录、细胞凋亡有关时，并不觉得意外，⽽意外的是发现N-聚糖的⽣物合成、胆固醇代谢也和α-鹅膏蕈碱的毒性有关。N-聚糖能修饰蛋⽩质，且在细胞粘附、内部的信号传递、炎症等都有关。在N-聚糖的合成过程中，有很多酶发挥作⽤。通过抑制其中的⼀种酶，研究⼈员发现抑制N-聚糖的合成后，细胞拥有抵抗α-鹅膏蕈碱的能⼒。其中，STT3B是N-聚糖合成过程上游重要的酶。
他们进⼀步证实这种酶的失活，能显著降低α-鹅膏蕈碱进⼊细胞的浓度，从⽽减少α-鹅膏蕈碱诱导的细胞死亡。
找到这个关键靶点后，研究⼈员⾃然⽽然想到可以找⼀找针对该靶点的药物。不过这并不容易，甚⾄可以说是这项研究中最⼤的挑战，王巧平说：“当时并没有针对那个靶点的已上市抑制剂，针对此靶点从头研发药物⼜⽐较艰难。”不过得益于他的研究团队成员学术背景多样，很快，他们想到可以⽤虚拟筛选⽅法——利⽤计算机模拟潜在药物分⼦和靶点的结合，从⽽以较快的速度筛选已上市的药物分⼦。
他们共筛选了3201种经过美国FDA批准的医药⽤化合物，最终发现24种分⼦能抵抗α-鹅膏蕈碱对细胞的毒害作⽤，其中只有吲哚菁绿（ICG，⼀种⽤作试验肝脏排泄能⼒的染料）和泊沙康唑（posaconazole，⼀种抗真菌药物）能较好地避免细胞死亡。吲哚菁绿表现最好，⼏乎能完全抑制α-鹅膏蕈碱的毒性，尤其能明显抑制这种毒素最主要的毒性：肝肾毒性。
在动物实验中，吲哚菁绿也有很好的表现，能明显降低⼩⿏肝肾中细胞的坏死和毒素渗透等。⽽且吲哚菁绿在⼩⿏体内，⼏乎没有产⽣其他副作⽤。
中毒后及时注射治疗药物，⽆疑是极其关键的。在现实⽣活中，中毒的⼈因为得不到及时救治，遭遇不幸的⼈们不占少数。研究⼈员也对⼩⿏摄⼊α-鹅膏蕈碱后、使⽤吲哚菁绿治疗的最优和最晚时间进⾏了评估。前1~4个⼩时是最佳的救治时间，如果隔8个⼩时和12⼩时后再⽤药，ICG的效果会⼤打折扣。
剧毒的⽣物
在很⻓的时间内，有毒的⽣物都让⼈恐惧。如今，在新技术的帮助下，我们开始能解释这些毒素发挥作⽤的⽅式，进⽽找到破解这些剧毒的⽅法，这可以⽤于解开未来可能的更多谜团。王巧平教授透露，他们正在研究另⼀种毒素的毒性机理等。
⽣物之所以会产⽣毒素，主要是为了防范⼊侵者或者捕⻝，获得⽣存优势。⽽⽆论是箱形⽔⺟还是毒鹅膏，⽆疑都是演化上的优胜者。科学家通过研究发现，箱形⽔⺟是⽬前演化最成功的⽔⺟，它们不仅有最毒的毒素，还拥有24只视⼒很好的眼睛，能看清周围的环境。此外，它们能⾃主移动，⽽不是像⼤多数⽔⺟那样随波逐流。
⽽毒鹅膏最初只在欧洲出现，后来通过全球贸易，蔓延到了越来越多的国家。如今，我国除了毒鹅膏以外，还有⾮常丰富的鹅膏菌，它们都含有鹅膏肽类毒素。⽽它们蔓延的脚步或许并不会停下。这也意味着，如果下次你在野外遇到看着可以吃的蘑菇，要更加谨慎了。
勿采勿⻝野⽣蘑菇！！