新药研发为什么如此艰难？仿制药在医疗中承担着什么角色？中国的药物研发又将迎来哪些机遇和挑战？关于新药研发，你不知道、想知道的，都在这里！
2018年有一部电影《我不是药神》在票房上取得了巨大成功，这部电影讲述了一群白血病人和他们赖以为生的一种“神药”之间的故事，也唤起了公众对于抗癌药物价格偏高问题的关注。
这个故事要从半个世纪前讲起了。1959年，美国费城有两位比较年轻的研究人员，他们首先在两个患有慢性粒细胞型白血病病人的血液中发现他们的22号染色体发生了改变。后来经过进一步的研究，又发现了七位同样的病人中也有这样的染色体改变。
到了1972年，美国另一所大学的罗利教授，她发现了这实际上是从9号染色体上面掉下来的一段，掉下来之后和22号染色体的一部分接起来，融合形成了一个融合基因。后面又有很多人把这个融合基因和慢性粒细胞型白血病之间的相关性搞明白了，花费了整整30年的时间。
那时候汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy，现属诺华集团）的研究人员就开始合成化合物去抑制这样一个物质，过程中就发现了格列卫。从发现格列卫到2001年上市，整个研究经历了40多年的时间。
一种药物发明之后有一个知识产权的保护期，在知识产权保护期内不可以随便地仿制。药物是最不容易发明的，但却是最容易仿制的。只要一个人有基本化学合成能力，他就可以合成一个已知的化合物，分子式是公开的。
在1992年中美贸易的谈判过程中，中国签订了中美知识产权的备忘录，规定了从1993年1月1号起中国进入了规范的仿制阶段，所以我们不能随便把有知识产权保护的产品在中国仿制上市。而直到2007年印度还没有对化合物进行保护，所以在印度市场上可以合法地仿制格列卫。但如果在中国销售，那么就不合法。
可能很多人对中国的知识产权保护有误解，但是我们在药学领域的知识产权保护可以说是达到了国际水平。一个新药报到国家药品监督管理局里，还要写一张声明来证明这个知识产权是自己的。如果有任何问题，国家就批不下来。
如果要在中国要合法，那必须等到知识产权保护结束以后。2014年格列卫的知识产权保护到期了，在中国就可以合法地仿制。
每一个药物的知识产权保护到期以后，它的价格就会大大地下降，包括国际上第一个创造百亿以上年销售额的立普妥（一种降脂药）。它在专利到期后，当年马上就跌到了只有几十亿美元的销售额，到了第二年它就跌出了销售药品的前十位。
格列卫在原来有知识产权保护的时候，一个月大概是五万元。现在我们国产的仿制药是八百元，这是一般家庭都能够承受的。而且还进了医保，所以个人的负担实际上变得很少。
在老百姓的认知中，会觉得便宜的仿制药的效果不如原研药。特别是现集采之后药物的价格大大下降，很多很便宜的药品都是仿制药。这样的想法有没有道理呢？
我觉得今天在中国讲这件事情有一定的条件，因为我们从2016年以后就开始执行了仿制药的质量一致性评价。这个质量一致性评价，不仅仅是过去我们评价这个物质的纯度和风险是不是一致。
药物不仅仅是作用于某一个位点的化合物，它还要合理地运送过去，还要有理想的代谢过程。这些过程一方面通过化合物本身来完成，另一方面通过制剂和制剂的工艺来完成。所以，对于同样一个化合物，不同的制剂和不同的工艺可能带来药效和吸收、代谢的差异。
现在的质量一致性评价以原研的药物作为对照，评价了体外的释放以及体内的生物等效性，所以生物等效的药物更加接近原研药物。从这个角度来讲，我想现在的仿制药应该和原研药质量越来越一致了。
说到创新药和仿制药，可能一般人首先想到的是，既然仿制药又便宜，效果又差不多，我们干脆都等专利过期后再来生产仿制药好了。但是为什么我们同时还在大力提倡去做创新药，这个原因是什么？
从医生的角度来说，在国际上，治疗一般会优先开仿制药。因为经过这么多年的认证，仿制药的有效性是肯定的，安全性也是非常了解的。当然，创新药可能从某种程度上来说会更好一点，但是它有一个可能的缺陷——还没有在极大的病人群体里发现是否有毒性作用。
其实卫健委最近对肿瘤药有一个新的规定，其中有一部分肿瘤药是限制比例使用的，包括上市不久的、临床验证还不充分的药物，还有药价特别高、疗效不确切的药物。
因为其实任何药都有提升的可能，现在任何一个靶向药都有第一代、第二代，甚至有些已经做到第四代、第五代，因为后面的药越来越好。比如，有些癌细胞可能会转移到脑，第一代往往进不了脑，因为脑有个血脑屏障；第二代能够进入脑，会有一定的提升。
药物还要安全，不能有毒性，能够减少毒性也是一种新药。还有质量可靠，药物能够生产出来并且质量能够把控得住。
2014年的时候，美国的仿制药占处方量的88%，12%是受知识产权保护的品牌药、创新药。而且现在美国的仿制药已经占到了90%以上。
其实每个国家的医保都受到很大的压力，仿制药是一个长期经过考验的、临床应用有效的药物，它的作用和优点、缺点都比较清楚。好的药就留下来长期使用，包括我们知道的使用时间最长的、用了120多年的阿司匹林，至今为止还在用。
美国88%的处方量用的是仿制药，它大概只占六分之一的费用，而六分之五的费用是12%创新药的处方。如果我们要解决普适性医疗的问题，我们需要用仿制药。但是如果为了解决临床的更高需求，我们需要有创新药。
我看《我不是药神》的时候也会流泪，因为国际上有最新的产品能治病，但是我买不起，我的生命不能等。所以我们创新是为了满足临床还没有满足的需求。药物创新和其他行业创新最根本的不同是：必须满足临床没有满足的需求。如果创新药只能产生和仿制药同样的医疗价值，是不能被药政部门批准的。
我觉得两位老师说了一个很重要的概念，我们研究创新药是为了解决现在临床上还解决不了的问题。但实际上据我所知，我们现在临床上真正能够通过药物来治疗的疾病，只占到了现有已知疾病的一小部分。
现在这么多疾病真正能够百分百治愈的相对比较少。我们经常会感染，相对来说抗生素的治愈率会比较好，但现在很多新的细菌又起来了。在病毒里面，目前丙肝病毒的药相对来说能够治愈98%左右，但我们中国常见的乙肝病毒还是没办法突破。
现在就提出了一个精准医疗的概念，我们要尽可能在合适的时候，对合适的病人应用合适的药物，让病人得到有效的治疗。
我在北航的工作单位就叫北航大数据精准医疗高精尖中心，现在精准医疗这个概念也是非常重要的。比如格列卫对于慢性粒细胞性白血病的有效率在80%到90%之间，实际上有一部分人可能表现出来是同样一个疾病的状态，但其实在根本的病理机制上，他的基因发生的问题和另外90%的人是不一样的，所以这个药物有可能在他们身上起不到作用。
此外，好像有些疾病在咱们中国人身上和在西方人身上的发病概率是不一样的，比如刚才陈老师提到的乙肝和丙肝的问题。去年诺贝尔生理医学奖就颁给了上图这几位科学家，奖励他们在丙肝研究中所作出的贡献。现在丙肝通过药物能够很好地克服，乙肝还做不到。所以，是不是不同国家之间也会有不同的药物需求？
这个肯定是不同的，比方说中国的胃癌发生率比较高，西方国家的皮肤癌、前列腺癌发生率比较高，他们这方面的药物需求就比中国大一点。前几年恒瑞的科学家们就发现，中国病人的胃食管结合部的肿瘤发生比较多，这在西方国家可能发生比较少。所以他们把阿帕替尼专门做成了中国的药，这也是世界上第一个胃癌晚期靶向药。
早期我们的研究是从实验室转到医院里，现在反过来了，变为从医院的研究转化医学转移过来，更精准地针对我们中国人的一些疾病特点进行研究。
这就是供给侧和需求侧的问题了，我们现在转到了需求侧，先从医院、从临床上看我们需要什么样的药物，然后我们再来相应地进行研究工作。
我们已经说了很多新药的研发难，在研发成本大、研究时间长的背景下，相应的研发成功率必然是非常低的，有的统计资料显示是千分之一，有的统计资料给出的是万分之一。新药研发到底难在哪？咱们能不能从各个环节上分析一下？
我想第一是难在确定机理上。我们要从临床中去发现问题，然后回到实验室进行验证，验证了以后再回到临床，这是一个反复的过程。
在这个反复的过程中会受到科学实验和科学研究的限制。只有把复杂问题简化成简单问题的时候，科学研究才能够进行，这是科学研究的一个总限制。所以我们做实验总是孤立地把某一个事情用一个实验来验证，这是局部的、静态的，但是人的机体太复杂，我想我们对人体的认识可能比对天体宇宙的认识更少。
第二是难在即使在临床前已经通过相当多的实验验证，但实际上在临床试验的过程中失败率还是很高的，这个没法预见。
我补充一下，一个药有很多特征，大概有二十几个特征来证明这个药好不好。我们不能从单方面的特征来检验药品质量，很多药都有效，但是可能有毒性。它有二十几个参数，涉及到分子水平、细胞水平和动物水平，更重要的是，我们从动物水平又推测到我们人。想要这么多参数都好是挺难的一件事情，这也是造成成功率低的一个原因。
还有一个原因，创新药不像发表文章，写好就可以去发表。在创新药的研究过程中，我们都要符合各个国家药品监督管理局的规定，这也是增加了一些难度。
我们只有反复地实验，而且经过大人群的统计，才能验证最后的结果。最近30年把药物的成药性和药物临床的成功率概念提了出来。上世纪的最后十年把成药性前移，让该失败的东西早失败，淘汰不需要往后发展的药物。过了十年再看这个数字，进入临床到最后上市的成功率不到10%。
接下来又提出了动物的有效性和人的有效性差别、动物的安全性和人的安全性差别，所以做了转基因的动物实验、转基因模式的医药模型和一系列实验，安全评价的手段也在不断地增加。即使这样，从最近的数据来看，平均新药从临床到最后的产出成功率是7.9%，这是一个终究无法回避的问题。
从化学药来说要合成出来，从生物药来说要表达出来，这是第一步。其次，还要做出很多这样的药去筛选，包括刚才沈老师讲的成药性研究。一个药要有效，要在动物模型上要有效，在细胞水平要有效，在分子水平上要有效。这还只是一个方面，需要涉及到药效学、药理学的研究。
下面又涉及到安全，这是毒理学的研究。我们要系统地研究吸收、分布、代谢和排泄。还有为什么有些药要打针，有些药可以口服？为什么现在的疫苗、抗体药物等就不能口服。这就涉及到药代动力学。
我们吃了药以后，或者打了药以后，它会跑到哪里？变成什么东西？到底有没有作用？这就要做结构生物学，就要看针对的这个靶点有没有结合上去。
成药性研究完成以后，我们要做正式的申报研究，要按国家的法律法规要求来试验。这也是R&D（研究与开发）的一个表现。完成系统的临床前的研究以后，先要报一关——IND新药临床批件。下面第二关更关键——临床研究。临床研究又分几次，不能动物实验用的好就用到病人身上，我们还要分四期的研究。
第一期可能需要三十到五十个人，可能是正常人或者病人来做，看一看有没有毒性，吸收、分布、代谢、排泄怎么样。大部分研究是用正常人来做，抗癌药只能用病人来做，初步了解有没有抗癌作用。通过以后进入第二期，用病人来做，看看有没有效果，这一步的失败率是最高的。这一步通过后，第三期会扩大研究。再后面第四期就可以卖了。
通过四期研究以后，再去申请生产批件，通常就是NDA（new drug application，新药申请）。这些都完成之后我们才能正式使用，中间任何时候使用都是不合法的。
这是一个漫漫的征途。陈博士之前在波士顿生活过一段时间，那边的剑桥市（Cambridge）是新药研发公司聚集的地区，那么在机制上、在体系构架上，有没有什么方式能够去加快新药的研发？
因为新药研发涉及到这么多学科和人才，所以做药非常需要一个生态圈的概念。波士顿就是一个很好的生态圈，包括比如哈佛、MIT（麻省理工）、Broad Institute（博德研究所）这些高校和研究所，还有很多大型的公司比如诺华，还有一些更重要的生物技术公司。这几方面加上人才、政策和资本，构成了这样的一个生态圈。
现在光靠药物所这样的机构来做新药研发，已经无法满足整个国家的创新需求，所以对CRO（即合同研究组织，受研究者委托执行临床试验中某些工作任务的组织形式）就有了特殊的需要。中国已经建立了一系列CRO公司，也是顺应了国际上新药研发的开放式研究模式。大公司把很多研究委托出来，利用这些平台来进行整合。因为有了CRO，也使得这些生物技术公司大量快速地发展。
现在CRO已经变成CXO（即合同外包组织，提供药物研发过程中的各种服务），包括后面的制造CDMO（即合同研发制造组织，能够同时提供定制研发和生产服务）等等。
现在只要有一个好的想法，有一个好的科学，有一个自己独特的技术，然后获得基金的支持，就可以通过这些平台完整地产生出一个新药。
让我回想起我才回来的时候，那个时候国外不知道中国有创新，也确实是没有。但是经过短短的十几年时间，现在有中国的创新药在美国销售。我非常高兴，这确实是很荣幸的一件事情。
我们再来说说从科学或者从技术上，有哪些新的学科发展、新的技术发展，能够加速新药研发？现在时下比较热门的讨论就是人工智能，两位老师能不能介绍一下这方面的情况？
在人工智能之前，其实很长时间里都有计算机辅助药物设计，把随机地发现药物变成相对理性地去发现，至今为止起了很大的作用，包括结构生物学和基于结构的药物设计。在这方面，不管是大分子药物的发现，还是小分子药物的发现，计算机技术都起了很大的推动作用。
现在的AI和基于结构的设计又有些不同，它是基于大数据的归纳总结，然后来提取。但是，我觉得我们不得不冷静地想另外一件事情——新药研发没有捷径可走。药物研究是多维的，是更复杂的，有更多未知的。所以我想AI一定会对新药研发发挥重要的作用，但是我们不能完全躺平，依赖AI完成新药研发的所有事情。
我倒是希望在未来AI能够预测，即从动物的实验预测到人体的实验预测。在这个专业里有一个很重要的概念就是QSAR，即定量构效关系。定量结构和药代动力学的关系能不能够预测到人体，不能靠某一个人的经验，而是要靠全世界的大脑。
目前AI大部分是在设计领域，设计一个新药、设计一个工艺路线等等，但未来是不是所有申报的业务，都可以通过AI预测一下是否能够批准，我觉得这是个挺大胆的想法。
咱们国家的新药研发其实是有一个发展的历程，现在也进入了一个新的阶段。今天节目的最后，我想请两位老师各自用两三句话简短地总结一下您最想向观众朋友们传达的信息。
我们中国过去说要把饭碗掌握在自己手里，现在中国人民的健康也要掌握在我们自己手里，而且我们还应该为人类的健康作出更加重要的贡献。
现在中国已经有能力造出好药，造出我们老百姓用得起的药，甚至能够在国际舞台上、在全人类的健康上发挥重要的作用。我们期待有更多的新药来自中国，用在我们中国老百姓和全世界老百姓的身上。
谢谢两位老师。通过今天的节目，我相信各位观众都能够知道新药研发真的是一个漫漫征途。咱们中国古代的一位药王孙思邈，他曾经有这样一个理念：希望人们无论贵贱贫富都能够得到应得的医治。我相信在中国科研界和中国医药产业界的共同努力之下，未来能够做到病者皆得其药。
无理性不真相，今天的理性派对到此结束，再次感谢两位老师的到来。