谁能想到，一团尘封17年的小分子，能在科学家手中脱胎换骨，成为帕克洛韦德（Paxlovid，或名帕罗韦德），并有望给研发药企带来220亿美元的年收入。在本文中，果壳硬科技团队带你认识这款全球第一个获FDA批准的新冠口服药，尝试回答这些问题：帕克洛韦德是如何研发出来的？制造起来难吗？能结束疫情吗？还有哪些同类新冠口服药值得期待？
帕克洛韦德的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。
猫传染性腹膜炎（猫传腹），由一种冠状病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引发，一度是猫的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC376的药物来治疗该病。GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂，其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。
2018年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者手中买下专利，进行全球商业化开发。
不过，这款GC376的商业化之路并不平坦。2015年的一项试验结果表明，在注射了GC376之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来；2020年一项研究表明，GC376还需要与阿莫地喹合用。这意味着，GC376对猫的实际效果一般。于是，GC376很快让位于GS441524（俗称GS441）。
GS441是一种核酸类似物，其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，治疗猫传腹的效果更好。
虽然GS441的发明者吉利德在2018年3月为该药申请了治疗猫传腹的专利，但认为该药更适合治疗埃博拉病毒和人类冠状病毒感染，因此也为该药申请了治疗丝状病毒感染和冠状病毒感染的专利。但吉利德至今没有将GS441作为兽药生产和销售，导致这款猫传腹“神药”，至今还是成为养猫人“黑市”抢手货。
爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药，也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂（GC376），另一个是核酸抑制剂（GS441）。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。
沿着核酸抑制剂的路线，人们找到了GS441的药物前体GS5734，一种同样对猫传腹效果明显的药物分子，2020年，它被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默沙东的莫努匹拉韦（Molnupiravir，或名莫匹拉韦）也是一种核酸抑制剂。只不过实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。
沿着GC376代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德（Paxlovid）组合疗法。2022年4月22日，世界卫生组织更新新冠肺炎治疗指南，强烈推荐住院风险最高的轻中度新冠患者使用帕克洛韦德，同时更新指南，建议住院风险高的轻中度新冠患者使用瑞德西韦。帕克洛韦德略胜一筹。
帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。
2002年底，“非典”（SARS）爆发，各大药企也针对SARS冠状病毒研发特效药，其中就有辉瑞。后者在2003年研发出一款候选药物，代号PF-00835231，但当研究人员准备进行临床试验时，SARS疫情得到了控制，开发计划也就此搁置。17年后，新冠疫情爆发。2020年3月，辉瑞在与拜恩泰科开展mRNA新冠疫苗研发的同时，也启动了口服药的研发工作。
研究人员发现，PF-00835231与“非典”病原SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效（测试证明，确实如此），但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞决定将之改造成口服剂型。
到2020年7月22日，适合口服的新候选药物诞生了，2020年9月1日，实验大鼠的药代动力学研究结果揭晓，才确定了这个代号PF-07321332的候选药物是辉瑞口服药的最终研究成果。PF-07321332被命名为奈玛特韦（Nirmatrelvir）。
2021年11月2日，辉瑞研究团队在《科学》杂志在线发表了辉瑞口服药PF-07321332的完整研究论文；两周后的11月16日，辉瑞将奈玛特韦（Nirmatrelvir）与利托那韦（Ritonavir）合为帕克洛韦德（Paxlovid），向FDA申请紧急使用授权。2021年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。
在获批前的11月18日，美国政府以52.9亿美元的价格向辉瑞订购了1000万疗程；2022年1月4日，又向辉瑞追加1000万疗程订单。先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药（每板供一天两次服用），每次150mg的两粒奈玛特韦和一粒100mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府2000万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。
这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。
接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。2020年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂。相比之下，2000万疗程的口服药并不算很多。但从辉瑞的表态来看，这显然不容易。拿到第二笔订单之后，辉瑞表示，即使加速，首批1000万的订单也要在2022年6月才能交付，第二批1000万疗程交付时间则为9月。
在2022年摩根大通医药年会期间，辉瑞CEO阿尔伯特·伯拉披露了更详细的产能和交付进度：2022年第一季度可制造600万~700万疗程，到二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到3000万疗程，年底达到1.2亿疗程。
帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。其组合原理是：虽然奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平，以保证一日两次的治疗效果。
从专利分布和当前市场行情来看，利托那韦并不难造。
利托那韦最早由雅培的子公司雅培生命研发，1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染，2013年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维，后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验，但效果有争议。利托那韦的专利已于2017年到期，国内外有不少公司做出了相关仿制药。
中国国家药监局官网显示，有三家国内药企分别生产利托那韦原料药、口服液和片剂。
不过，对全球药企来说，制造奈玛特韦是个全新的课题。美联社报道援引辉瑞官方专家称，生产帕克洛韦德（主要是奈玛特韦）像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，其生产周期已从最初的9个月缩短至7个月。但奈玛特韦遇到的困难并不只是生产步骤之繁琐，还有供应链问题。
这个生产链条可能会有不少问题：不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并没有那么多，因为它的上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成。这就是包括美国在内的绝大多数国家遇到的上游供应链瓶颈：没有足够多的金属钠。生产金属钠需要大规模电解冶金产业。
2020年，全球金属钠产能装置约16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工一家的金属钠产能就达到6.5万吨，占全球产能的40.5%。
因此，如果必须按辉瑞的公布的工艺路线图制造奈玛特韦，那么中国必然成为奈玛特韦上游原料的核心生产地。那么，中国的原料和成品供应情况如何？
辉瑞在《科学》杂志发布的论文显示，他们在实验室合成150g奈玛特韦，关键原料包括以下几种：按辉瑞2022年1.2亿疗程的需求，推算奈玛特韦（PF-07321332）关键原材料及供需情况，可以发现，若按辉瑞2022年1.2亿疗程的计划产能，仅中国的原料供应量就能满足六成以上的需求。少量供应缺口集中在关键原料SM1、SM2。
先来看SM1。
民生证券研报指出，制造克级SM1的总收率为86%，高于制造公斤级的66%，但产业化难度更高，因此生产实践中仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级生产的低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉果壳硬科技团队，在化工园区内，大型药企与本地政府通常关系良好。
对于新冠特效药这样的项目，本地更是会一路绿灯，环评、安评都不会有大问题。因此如果需要，经济利益应能驱使国内供应商，完全补足现有缺口，进而满足T13产量。
再来看SM2。SM2的生产难度小于SM1，虽然目前直接供应量不足，但按奈玛特韦的今年总需求量，倒推SM2中间体卡隆酸酐的需求量约为454吨/年，该原料目前的供应量270吨/年，拟建产能则超过1000吨。这就是说，SM2基本也不存在供应难题，只看在建生产线何时量产。
当然，以上反应产率、供应链需求量，只是相关研究机构按辉瑞官方文件做出的测算，这些都是理想状况，实际生产工艺可能大有不同。某高校化工专业研究人员告诉果壳硬科技团队，目前国内舆论都基于辉瑞2021年11月发表的论文，来推测和拼凑奈玛特韦的供应链，而实际生产过程可能和辉瑞给出的流程有所差异，且并不排除辉瑞或已开发出更优工艺的可能性。科研论文给出的产率不可尽信。
总之，无需怀疑中国生产奈玛特韦的实力，但非化工行业金融从业者通过公开资料讨论供应链，也只能点到为止，指导投资更应慎之又慎。但是，中国供应充足原料，就能顺利生产，及时供应吗？
与辉瑞同步，或受市场前景激励而投入研发的药企，让3CL赛道格外拥挤。这里是果壳硬科技团队不完全统计的3CL新冠药的在研信息。通观这些在研3CL新冠药，中美英等国的不少项目，都处于早期临床甚至未进入临床阶段。
实际上，辉瑞还曾同步研发另一款3CL蛋白抑制剂Lufotrelvir（奈玛特韦的磷酸前药），不过辉瑞年报显示，该研究已在2022年2月终止。
其它如君实则为核酸抑制剂和3CL抑制剂（VV993）双路线推进；歌礼则企图复制辉瑞的成功路径，将在研ASC11与已大量仿制生产的利托那韦结合；盐野义的S-217622则无需利托那韦辅助，直接口服单药，由于Ⅱ/Ⅲ期临床数据不错，日本厚生省已向盐野义下订单，一旦获批，将购买100万疗程的药物。
这些在研的3CL新冠药物，市场前景如何？辉瑞过去一个季度的表现告诉我们，业绩不一定是敲敲计算器就算数的。表面上，辉瑞可能从不会担心帕克洛韦德的销量，因为需求就摆在那。由于能将高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%，第一季度，全球各地都对帕克洛韦德翘首以待。而自获批至今，辉瑞已在中国寻找代工厂下单，还与MPP签协议授权中低收入国家的36家药企进行仿制，但仿制药面向的中低收入国家市场，不包括中国。
看起来辉瑞新冠口服药供不应求，然而，订购多少是一回事儿，到手多少是另一回事儿。实际情况是好运并不常伴辉瑞。2022年第一季度刚过完，产业分析师就对辉瑞新冠口服药帕克洛韦德的销售情况相当悲观：在一季度的美国市场，该药销售额或为6.2亿美元，还不及辉瑞此前19亿美元预估额的三分之一。为何会有如此之大的落差？
第一，太贵了。
再生元鸡尾酒抗体疗法定价2100美元/剂，默沙东的口服药莫努匹拉韦定价700美元/疗程，与这些昂贵的新冠药前辈们相比，辉瑞帕克洛韦德定价529美元/疗程，算是较“便宜”的，但依然是普通人难以承受的价格，政府采购前也得掂量一下。药品专利池执行董事查尔斯·戈尔估计，帕克洛韦德的成本也不过20~25美元/疗程，未来可能下降至10美元/疗程。只要辉瑞还坚持高价，帕克洛韦德的销售数据就不会太好看。
第二，服药要求有些特别。辉瑞建议患者在确诊后出现症状的五天内服用帕克洛韦德，但卫生专家指出，由于医生在开处方前，要考虑患者常用药是否与帕克洛韦德相互作用，这导致一些患者无法按要求及时服药。即便患者符合服药标准，也可能因为预约不到医生拿不到处方，或者拿到处方而附近药店又没货，导致“用时没有，不用时闲置”的窘况。
第三，产能实在上不去。
辉瑞在2021年6月即开始筹备产能，并在2021年9月生产出第一批帕克洛韦德。虽然辉瑞已向多家中国CDMO公司派单，而MPP也授权36家公司进行仿制，但2022年上半年，帕克洛韦德将主要销往富国（而且远不够卖），至于仿制药，根据“无国界医生”组织的估计，可能要到2023年才能面市。
从产能爬坡，到价格，再到全球分配，帕克洛韦德又将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着全世界因经济实力、医疗资源和认知水平的巨大差异，陷入又一轮不平等，无力改变。
对深陷疫情泥潭的人类来说，帕克洛韦德带来了希望。但辉瑞新冠口服药的出现不是终点，我们依然需要通过切断传染途径、保护易感人群、管理传染源的“传染病预防三环节”，备足弹药，综合抗疫。唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的曙光。