公元1992年,潜流涌动的年头,猛人PD-1,被一个叫Honjo的日本人轻轻唤起。1992年是一个不平凡的年头,但PD-1出生时,天上没有任何异兆。PD-1似乎只是在细胞程序性死亡中打酱油的免疫球蛋白超家族成员之一,看起来只是一个垃圾股,因此只在一个叫EMBO J的杂志上做了简单的介绍。在PD-1出生时,P53已经名震江湖。
这个只比PD-1早发现13年的分子,由于在细胞周期调控、DNA损伤、癌症发生等领域的重要作用,吸引了无数追逐。PD-1出生一年后的1993年,当PD-1的研究论文依然寥若晨星的时候,P53已被科学界的时代杂志Science评为明星分子。多年后,P53研究节节攀升,如今相关研究论文已达到70000多篇。比P53稍晚些的Ras也是含着金汤匙出生的。
这个癌蛋白最初作为癌症的病毒学说的一个证明而出现,后来又成为癌症治疗的分子靶标。现在Ras相关论文50000多篇。再晚些的HER2一出生就被Science报道,后来更是有无数的制药公司打它的主意,目前针对HER2的抗体药物是乳腺癌靶向治疗的标准之一。
即使是同在细胞死亡领域的Bcl-2,从一开始惊才艳羡,注定成名。PD-1出生的这一年,整个分子生物学领域都笼罩在细胞程序化死亡的阴影之下,大地上的巨人,唯有Bcl-2,冠盖满京华,而PD-1,斯人独憔悴。恒星没有行星耀眼,那是因为它更加深远。PD-1在对自己的安慰中,度过了漫长而寂寞的岁月。
地球东部Honjo发现PD-1后7年的1999,地球西部的LiepingChen见证了B7-H1的发现,这是一个对免疫反应发挥负调控作用的蛋白。谁也没有想到,B7-H1和PD-1是天作之合。2000年,Honjo实验室的Gordon Freeman证实B7-H1与PD-1结合,负调控淋巴细胞的激活,而且,Freeman把B7-H1更名为PD-L1。
从此之后,Lieping Chen和Freeman就各唱各的,我叫我的B7-H1,你唱你的PD-L1。但在公众中,PD-L1叫的似乎更响,可能因为看到PD-L1,就能想到PD-1,就像看到居里夫人就想到居里一样。
肿瘤是人类的梦魇,叫醒梦中人的,有手术、化疗、放射性治疗和靶向治疗。科研中的宠儿不见得是临床上的王者。P53虽然有着众多的研究,但是很难在临床上作为一个靶向的分子。
Ras虽然是肿瘤中突变最多的基因之一,但是针对它的抑制剂从未成功过。当然HER2、Bcl-2的抑制剂在临床上都取得了一定的成功。但是这些都不是非常好的靶。PD-1作为肿瘤治疗的分子靶标使以前所有的靶标黯然失色。PD-1的三伯乐包括搞免疫的Honjo,Freeman和搞肿瘤的Lieping Chen。PD-1在肿瘤中的作用的功臣首推Lieping Chen。
2003年起,Lieping Chen就采用针对PD-L1抗体阻遏的方法来治疗癌症,并取得了实验上的成功,为临床奠定了坚实的基础。
PD-1抗体目前只对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等有效,对霍奇金淋巴瘤表现出非常好的反应率,但还没有得到进一步的证实。密云不雨,得到的可能是甘霖,也可能是暴风。