今⽇，顶级学术期刊《细胞》在线发表了颜宁教授团队的最新论⽂。这项研究通过⾼分辨率冷冻电镜结构分析，揭示了两种药物联合使用时产⽣致命副作⽤的分⼦机制。这项突破为理解并避免相关药物互作的副作⽤奠定了重要基础。颜宁教授与现任职于武汉⼤学药学院的⾼帅教授为共同通讯作者。
2013年，⼀款名为索⾮布⻙（sofosbuvir）的抗病毒药物诞⽣，成为⼈类攻克丙肝历程上的⼀座⾥程碑。作为⾸个⽆需⼲扰素就能⾼效治愈丙肝的直接抗病毒药物，索⾮布⻙的出现彻底变⾰了丙肝的治疗，让患者不再受⼲扰素副作⽤的困扰。《细胞》杂志称其为“这⼀代⼈在公共卫⽣领域取得的最重要成就之⼀”。
不过在临床应⽤中，索⾮布⻙却遇到了意想不到的问题。2015年，美国FDA报告了患者在联合服⽤索⾮布⻙和抗⼼律失常药物胺碘酮（amiodarone）后，出现严重⼼动过缓的案例。在9个此类病例中，有1例不幸死亡，3例需要安装起搏器治疗。由此⼈们意识到，索⾮布⻙与胺碘酮联合使用可能导致致命的副作⽤。
对于这些问题，此前的研究已经有了⼀些初步发现。胺碘酮是⼀种作⽤于钙离⼦、钠离⼦和钾离⼦通道的多离⼦通道阻滞剂，⽽对于⼼肌炎患者，索⾮布⻙或其类似物MNI-1会增强胺碘酮的钙运作效应，使得胺碘酮对L型钙离⼦通道（L-type Ca2+ channels，简称LTCC）的抑制作⽤变得更强，从⽽引起危险的⼼动过缓。不过，这个过程的具体分⼦机制尚不清楚，这也是颜宁教授团队探索的问题。
在最新研究中，颜宁教授团队对索⾮布⻙/胺碘酮与CaV1通道结合的⽅式展开了深⼊研究。该研究示意图：研究团队破解了索⾮布⻙、胺碘酮联合使用导致副作⽤的分⼦机制。正如前⽂介绍，CaV1包括CaV1.1- CaV1.4这4个成员。
其中，CaV1.1负责⻣骼肌的兴奋与收缩；CaV1.2和CaV1.3的功能异常与⼼律失常相关：CaV1.2控制⼼肌细胞的兴奋与收缩，CaV1.3对于⼼脏的电⽣理活动必不可少；CaV1.4则是神经递质释放的关键通道。此前的研究也指出，索⾮布⻙/ MNI-1与胺碘酮的联合使用会扰乱⼼肌细胞的钙运作，以及CaV1.2和CaV1.3通道的活动。
考虑到这些钙离⼦通道在对于维持⼼脏功能的重要作⽤，在这项研究中，颜宁教授团队分析了在不同药物（或药物组合）的作⽤下，CaV1通道的结构信息。研究团队选择了两种CaV1通道作为研究对象，分别是兔源CaV1.1（常作为结构分析的原型）以及⼈源CaV1.3复合物。他们分别获取了索⾮布⻙/MNI-1、胺碘酮单独作⽤，以及索⾮布⻙、胺碘酮联合作⽤于CaV1.1和CaV1.3的⾼分辨率冷冻电镜结构。
这项系统性分析发现了重要线索。⾸先，胺碘酮可以插⼊CaV1通道中重复序列III、IV之间的空腔，从⽽与CaV1结合。这个结构解释了胺碘酮是如何成为钙离⼦通道阻滞剂的。
当索⾮布⻙或MNI-1单独存在时，⽆论是⾯对CaV1.1还是CaV1.3通道，它们都⽆法与之结合；但当胺碘酮存在时，索⾮布⻙/MNI-1可以与胺碘酮结合，并占据CaV1通道中⼼的空腔，从⽽直接阻断了通道中的离⼦穿透路径，使得CaV功能出现异常，直观体现就是⼼动过缓。
具体⽽⾔，以索⾮布⻙/MNI-1、胺碘酮⾯对CaV1.1通道为例：CaV1.1的核⼼亚基包含4个重复序列（I-V），每个重复序列⼜包括6个跨膜区段（S1-S6）。MNI-1从S6II延伸⾄S6IV，穿越通道中⼼空腔并与所有4个S6螺旋接触。
⽽胺碘酮帮助MNI-1与CaV1.1稳定结合的关键原因，⼀⽅⾯是疏⽔残基（主要位于S6区段）与复合物的疏⽔基团结合；另⼀⽅⾯是MNI-1的磷酸基团与胺碘酮的三级胺之间的极性相互作⽤。
随后，研究团队还通过结构分析解释了，MNI-1为什么不会与另外两种常⻅⼼⾎管药物（硝苯地平和维拉帕⽶）产⽣类似的副作⽤。由此，这项研究直接揭示了两种⼩分⼦药物在钙离⼦通道上相互作⽤的物理与药物动⼒学机制，展现了结构⽣物学对于药物研发的作⽤，并为更安全的药物设计及联合⽤药策略提供了重要的结构指导。