最近，知名制药公司辉瑞开发的新冠特效药Paxlovid成为国内很多人关注和讨论的焦点，由此衍生出很多关于药品购买和使用的问题——用还是不用？如果要用该怎么用？回答这些问题，现代医学的好处就是，凡事建立在可考证的数据之上，通过梳理Paxlovid从药品开发到临床使用的始末，问题的答案就浮出水面。今天这篇文章，会有点长，需要点耐心才能看完，但相信你一定会有所收获。
为什么是辉瑞的Paxlovid？
2022年的ACS化学英雄奖，被授予Dafydd Owen和辉瑞团队，以表彰他们发现和开发用于新冠患者治疗的药物——Paxlovid。他们开发这个药物的时间是创纪录的21个月，而行业开发新药的平均时间是13年（156个月），这不免让人疑惑，这么快开发出来的药物，真的值得相信吗？
当然是值得的，很多人不知道的是Paxlovid的研发最早可以追溯到2003年，那一年非典（SARS）疫情爆发，全世界多个研发机构都在研究怎么干掉这个病毒，德国吕贝克大学的研究者发现，靶向冠状病毒3CL蛋白酶，可能是一个治疗SARS的潜在靶点，因为它不同于突变率很高的刺突结构蛋白，在冠状病毒中高度保守。
Paxlovid是怎么发挥作用的？
都知道奈玛特韦是新冠病毒3CL蛋白酶的抑制剂，那它具体是怎么工作的呢？简单来说就是5个方面：新冠病毒的RNA，包含有10个基因。新冠病毒进入人体细胞后，其RNA中的前两个基因，ORF1a/ORF1b将被首先表达出两条多聚蛋白前体pp1a和pp1ab。两条多聚蛋白前体pp1a/pp1ab，将被主蛋白酶和木瓜样蛋白酶切割，产生多个非结构蛋白。
这些非结构蛋白参与了病毒RNA和四个结构蛋白（envelope/E蛋白、membrane/M蛋白、spike/S蛋白和nucleocapsid/N蛋白）的产生，进而完成新一代病毒的制造。奈玛特韦进入人体后，将会与主蛋白酶Mpro结合，干扰其蛋白切割功能，进而阻断新一代病毒的制造。利托那韦是一种CYP3A4抑制剂，可以减缓奈玛特韦的代谢，达到增效作用。
Paxlovid的安全性和有效性如何？
任何药物，不管它背后的研发故事多么惊心动魄，不管它的机制多么合理，最终都还是要回归到药物药物的安全性和有效性上。在判断Paxlovid的安全性和有效性上，有2大信息值得参考：2/3期临床试验结果提示轻至中度新冠门诊患者使用奈玛特韦/利托那韦，发现可减少住院和死亡。
针对重症高风险患者组的临床试验EPIC-HR纳入2246例至少存在1种重症危险因素且未接种疫苗的成人门诊患者，发现相比安慰剂，症状发作后3日内使用奈玛特韦/利托那韦可使28日时住院或死亡的风险降低89%(0.7% vs 6.5%；风险差为-5.8%，95%CI -7.8至-3.8)。若症状出现5日内给药，其结果相似。
此外，试验中所有13例死亡均与COVID-19相关且发生在安慰剂组；与安慰剂组相比，治疗组的药物相关不良反应没有增加。
Paxlovid在全世界的上市情况如何？2021年12月22日，Paxlovid在美国获得紧急使用授权。所谓紧急使用授权，是在实际的或潜在的紧急状态下，FDA允许未获批准的医疗产品或者已获批准但未获批准预期用途的医疗产品，紧急用于严重威胁生命危险的疾病诊断、治疗或预防。
随后英国（2021年12月31日）、澳大利亚（2022年1月20日）和欧盟（2022年1月22日）均获得授权。2022年2月在中国获批，被批准的适应症是用于治疗：成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（简称“新冠”）患者。
Paxlovid适用于哪些人群？我们国家药品监督管理局应急附条件批准的适应症为：用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒肺炎患者。
哪些患者是重症高风险人群？以下任何一种情况者均属于可能进展为重症/危重症的高危因素：高龄：奈玛特韦/利托那韦片的说明书上定义的高龄为≥60岁，而在12月26日北京协和医院呼吸与危重症医学科发布的《新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）》中，则将高龄的年龄定位于≥65岁。肥胖或超重：体重指数（BMI）＞25 kg/m2。吸烟人群：重点是目前还在吸烟的人群。
患有慢性疾病的人群：心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病等。免疫力低下人群：如肿瘤放化疗人群、活动性癌症、艾滋病感染者等。神经发育性疾病：例如：脑性麻痹、唐氏综合征或导致医学复杂性的其他病症（如遗传或代谢综合征和重度先天性异常）以及需要相关医疗性支持（与新冠病毒肺炎无关，如气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）。
如何正确使用Paxlovid？
Paxlovid是口服药物，需整片吞服，不可咀嚼、掰开或压碎。该产品包含两个药物，一个是奈玛特韦片，150 mg，粉色椭圆形薄膜衣片；另一个是利托那韦片，100 mg，白色或类白色薄膜衣片。推荐剂量为奈玛特韦300mg（150mg×2片）联用利托那韦100mg（100mg×1片），每12小时一次口服给药，连续服用5天。需注意，奈玛特韦必须与利托那韦同服。
如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。
Paxlovid的禁忌症和相互作用有哪些？奈玛特韦主要由CYP3A4代谢，通过肾排泄；利托那韦也主要由CYP3A4代谢，通过肝胆系统消除，两者的消除半衰期均为6.1小时。当Paxlovid与各种其他药物（如CYP3A底物、诱导剂或抑制剂）共同给药时，可能存在临床相关的药代动力学相互作用。
特别是要注意的是部分他汀类降脂药，新型口服抗凝药，抗血小板药物（氯吡格雷、替格瑞洛），镇静催眠药，钙拮抗剂类降压药，前列腺增生药（α受体阻滞剂），免疫抑制剂（钙调磷酸酶抑制剂，mTOR抑制剂），抗肿瘤小分子靶向药，唑类抗真菌药等。
印度仿制药值得信赖吗？2021年11月，辉瑞公司宣布与联合国支持的药品专利池 (MPP) 合作，就Paxlovid签署资源许可协议。
根据主要许可协议条款，获得许可的仿制药制造商能够向95个国家（占全球人口约53%）供应Paxlovid，这些国家包括所有低收入和中低收入国家，以及非洲的一些中高收入国家和最近从中低收入向中高收入转变的国家。除了不收取低收入国家的销售特许权使用费外，只要世界卫生组织将新冠疫情归类为国际关注的突发公共卫生事件，辉瑞公司还将免除本协议涵盖的其他国家的销售特许权使用费。
Paxlovid的反弹效应是怎么回事？所谓Paxlovid的反弹效应指的是，有些患者完成5天的Paxlovid疗程，初始症状恢复后的2-8天之间出现新冠症状反弹或者病毒检测呈阴性后再次呈阳性。不过，美国CDC表示，反弹并不意味着一个人对Paxlovid产生了耐药性，也不意味着他们再次感染了该病毒。
而从病例报告中获取的有限信息表明，接受治疗后反弹的患者都只是出现轻度症状，而没有严重疾病的报道，这些人也不需要再次使用Paxlovid或其他药物进行治疗。因此，建议大家，即便治疗结束也不要放松警惕，继续做好日常防护和身体恢复。
Paxlovid可以缓解长新冠症状吗？
长新冠（long Covid）是指急性新冠感染康复后可能出现各种症状，其中乏力最常见，其他还有呼吸困难、胸部不适、慢性咳嗽、心血管系统异常、嗅觉和味觉异常等。目前还没有太多关于Paxlvoid缓解长新冠症状的数据。据报道，两名患有长新冠的患者，其中一名是研究人员，在服用Paxlovid后症状减轻或消失；另一个人报告说自己急性症状在48小时后消失，但极度疲劳症状仍在继续。
因此，在更多证据出来之前，不建议大家使用Paxlovid改善长新冠症状。