可卡因是当今世界主要的成瘾性药物之一，科学家们一直在试图揭示可卡因成瘾的机制，从而找到治疗可卡因成瘾的方法。最近，科学家发现，RO5263397有望成为可卡因成瘾治疗的有效药物。关于可卡因的历史最早是亚美利哥•维斯甫奇于公元1499年写下他对于嚼古柯叶者的印象，这是欧洲人最早的相关记载。1884年，著名的心理学家安娜•弗洛伊德推荐使用可卡因来作为酒精与吗啡上瘾之替代药品。
然而，可口可乐对外宣称于1906年已经排除了含有可卡因的配方。根据国际著名权威医学期刊《柳叶刀》对包括烟、酒在内的常见管制药品其伤害性及成瘾性比较，由图2可知，古柯碱的成瘾依赖性与其伤害性仅仅次于海洛因。至于可卡因成瘾的机理问题，一般认为可卡因的成瘾性质部分来自于它的DAT阻断效应。但是，最早一项研究发现可卡因能在多巴胺转运体缺失的小鼠上产生奖赏效应。
后来发现DAT/SERT共同敲除后可以消除奖赏效应。可卡因的奖赏效应可以受昼夜更替的影响，很有可能某种“时钟”基因参与了这个过程。可卡因的成瘾并不是仅仅由于它的奖赏作用引起的。由于使用过可卡因后，大脑中的奖赏中心发生了改变，因此需要不断使用可卡因来满足这种改变。
一个名为CAMK4基因的变体估计参与了可卡因的成瘾，德国科学家的一项研究表明，成瘾者含有这个CAMK4基因变体的几率比不使用可卡因的人高25%。另外一项研究发现，长期使用可卡因后，一个名为Rac1的蛋白表达下降，这种蛋白的作用是调控大脑的可塑性，并且可以增强可卡因的奖赏效应。在细胞水平上，长期使用可卡因会引起大脑奖赏中枢神经元突触数目的增加。
正是因为可卡因极容易成瘾，因此对其治疗问题就一直备受科学家的关注。动物基因敲除研究表明微量胺相关受体1(TAAR1)与精神兴奋剂药物如可卡因的行为影响有关。最近已经发现了几个高度选择的TAAR 1拮抗剂。然而，对TAAR 1拮抗剂如何影响有关可卡因的滥用引起的成瘾性的机理，至今还是一个不为人知或者说知之甚少的奥秘。
美国UB的研究人员报告了他们的研究结果，TAAR 1拮抗剂RO5263397对老鼠滥用可卡因的相关影响。研究人员用行为经济分析评估了RO5263397对可卡因诱发的行为敏化作用、条件性位置偏爱(conditioned place preference简称CPP)、可卡因成瘾性复发行为以及可卡因自我给药的影响。
RO5263397减少可卡因行为敏化作用的表达和可卡因成瘾性复发，但是对可卡因CPP的表达没有任何影响。行为经济分析表明，RO5263397增加了可卡因需求曲线的伸缩性，但并未改变可卡因以最低价格的消费。总体而言，这是第一个系统的评估TAAR 1拮抗剂对可卡因的一系列行为之影响，表明RO5263397在减少可卡因的介导行为方面是有效的。
他们得到的这些数据揭示了TAAR 1对可卡因滥用的基本神经调节作用，并表明TAAR 1可能代表一个可卡因成瘾治疗的新型药物目标。在此项研究中，RO5263397化合物会使可卡因成瘾行为受到严重挫伤。UB医学和生物医学学院的药理学和毒理学助理教授，也是本研究的主要作者李均绪博士说：“这是首次系统研究令人信服地表明，RO5263397化合物具有治疗可卡因成瘾的潜力。
我们的研究表明,微量胺相关受体1（即TAAR 1）作为可卡因上瘾新型药物的开发目标带来无限希望。”TAAR 1是一种受大脑中微量胺而被激活的新受体。李均绪博士认为结果尤为重要，因为尽管之前对其已经有多年的研究，但是迄今为止还没有一种能够有效治疗可卡因成瘾的药物。而RO5263397以TAAR 1作为目标，因为它在大脑的关键药物奖赏和上瘾区域有表达。
李均绪博士认为“因为从解剖学和神经化学的角度来看，TAAR 1与多巴胺有密切联系，而多巴胺本身就是大脑中对可卡因上瘾有重要贡献的关键分子之一，而RO5263397被认为是多巴胺活性的一种“阻碍（brake）”物，类似于TAAR 1的药物可以消除可卡因上瘾。
”UB的研究人员通过使用一种新开发的TAAR 1拮抗剂RO5263397，借助于人滥用可卡因的动物模型，检验了李均绪博士的这个假说，RO5263397本身就是一种刺激TAAR 1受体的药物。研究人员通过动物实验测试了可卡因奖赏效应的方法之一被称为条件性的位置偏爱。在这种类型的测试中，动物不停地返回或者呆在给药的实际位置，这种行为即表示药物具有奖赏效应。
在UB的研究中,RO5263397戏剧性地阻止可卡因的奖赏效应。李均绪博士说：“当我们给老鼠使用RO5263397之后,它们对于可卡因的奖赏效应变得无动于衷，毫无表现，这种结果表明，有可能会使对于驱动人可卡因成瘾的主要效应也被大大削弱。”动物实验不仅证明RO5263397化合物能够使可卡因的成瘾性大大削弱，而且对于可卡因成瘾性的复发也同样有明显效果。
李均绪博士说：“可卡因使用者在一段时间内，经常保持拒毒品、永不沾，决心与可卡因不再来往。”但因为各种因素的诱导，如错误的认知、情绪状态、精神刺激、心理依赖、稽延性戒断反应等可能导致旧病复发，有重新体验可卡因的欲望或者怀念昔日使用可卡因的情景，这些都是诱发再次使用可卡因的因素。
尽管如此，但是李均绪博士及其合作者发现，RO5263397既具有明显阻止可卡因影响的功效，同时还具有抑制使可卡因成瘾复发的作用。当他们研究在对实验动物注射可卡因之后，究竟是怎样愿意去努力工作的机理时，发现是RO5263397减弱了实验动物对得到可卡因的积极性，这种化合物让老鼠不愿意为可卡因去工作，导致减少可卡因的使用。
当然UB的研究人员计划继续研究RO5263397，特别是对可卡因成瘾的有效性和抑制复发机制的深入研究。