寨卡病毒是一种虫媒病毒,主要宿主为野生灵长类动物和蚊子。寨卡病毒与其他黄病毒属成员如登革病毒、日本乙脑病毒、西尼罗病毒一样,主要通过蚊媒传播。这种病毒其实并不新,早在1947年就在乌干达寨卡丛林的恒河猴中被发现,但一直没有形成“大气候”。直到2015年,寨卡病毒在南美大暴发,才使其成为国际关注的公共卫生问题。目前,全球已有84个国家和地区报告了寨卡病毒在境内传播的疫情。
由于寨卡病毒的传播媒介——伊蚊的分布特点,寨卡疫情在热带、亚热带地区流行的风险持续增高。
随着研究的深入,寨卡病毒感染的危害也逐渐被揭示出来。目前,研究表明寨卡病毒可穿透人体的血胎、血眼、血睾和血脑等四大屏障,引起胎儿异常如流产、新生儿小头症以及格林—巴利综合征等重大疾病,对人类健康的影响不可低估。然而,面对如此严峻的问题,目前还没有有效的临床抗病毒药物。
寨卡病毒的复制中心是由7个非结构蛋白及其相关宿主因子组成,其中NS5是复制中心中分子量最大的蛋白。NS5由两个结构域组成:甲基转移酶(MTase)和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp),分别具有两个关键的酶活性:甲基转移酶活性和聚合酶活性,对于病毒复制至关重要,因此是开发抗病毒药物非常理想的靶点。
通过解析寨卡病毒NS5 MTase与甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)及RNA类似物(m7GpppA)的三元复合物结构,以及NS5 RdRp的晶体结构(图1),中科院微生物研究所研究团队发现寨卡病毒NS5的MTase和RdRp结构与其它黄病毒相比较为保守,提示当前基于登革病毒和西尼罗病毒等其它黄病毒NS5开发设计的抗病毒药物可能对寨卡病毒依旧有效,该研究也为抗寨卡病毒药物的设计和优化提供了结构基础。
此项研究是中科院微生物研究所在寨卡病毒领域的又一个重大突破。
高福院士长期致力于突发传染性疾病的研究,面临寨卡病毒传播和危害的严峻形势,迅速组织研究团队,联合中科院微生物研究所施一研究员、严景华研究员,中国农业大学李向东研究员等对寨卡病毒进行深入研究,取得一系列重大突破:在病毒蛋白结构方面,解析寨卡病毒首个蛋白晶体结构——非结构蛋白(non-structural)NS1的C端结构,随后解析其全长结构,有利于进一步了解寨卡病毒NS1蛋白的作用机制及其对疾病的影响;首次解析寨卡病毒表面蛋白(envelopeprotein,E)的结构,同时破解一株黄病毒广谱保护性鼠抗2A10G6与E蛋白的复合物结构,为寨卡病毒的治疗提供了重要的理论基础和研究思路。
在治疗性抗体方面,首次从寨卡病毒康复病人体内分离3株保护性抗体并解析其保护机制,其中两株抗体高效、特异阻断寨卡病毒感染,有望进一步开发成药物,为人类防治寨卡病毒提供了重要的抗体药物支撑。在感染机制方面,与国际同期发表文章,报道寨卡病毒在小鼠模型中可引起睾丸损伤并最终导致雄性不育,揭示了临床上寨卡病毒性传播的机制,呼吁人们高度重视寨卡病毒对生殖健康的风险。
同时,这一研究团队响应号召,将科学普及放在与科技创新同等重要的位置,在深圳市第三人民医院建成3米高的寨卡病毒模型雕塑(图2),将寨卡病毒的形态具体化,让公众更直观、清晰地认识寨卡病毒。