细菌、病毒、真菌等微生物处处存在于大自然中，虽然它们与人类的生活息息相关，但由于它们个体微小，绝大多数难以用肉眼观察到，人类对微生物的了解还知之甚少，一直处于探索阶段。其实，微生物在破坏人类防御系统的同时，也有着抵御“外敌”入侵的防御系统。其中比较典型的就是存在于细菌和古菌中的CRISPR-Cas系统。
2015年，科学家们在一种纤毛菌内发现它们具有一套抵抗RNA病毒攻击的CRISPR-Cas防御系统。这套防御系统可以运用一种特殊的向导RNA去特异识别RNA病毒的基因序列从而完成对目标的识别定位。而后，在向导RNA的带领下，防御系统中的有效拦截装置—一种叫做Cas13a的蛋白便会对目标RNA进行摧毁，从而阻止RNA病毒的入侵。
但是，Cas13a的摧毁能力过于疯狂，在摧毁目标病毒RNA的同时，还会摧毁菌体内的“平民”RNA。
这原本只是一场属于细菌和病毒之间的博弈，却在科学家脑中激起来不一样的灵感。今年4月，来自美国的科学家巧妙地将“疯狂”的Cas13a开发成了新型的核酸检测工具。
他们在检测系统中加入了一种特殊的荧光标记的“平民”RNA，当向导RNA特异识别了目标RNA之后，Cas13a在其“疯狂”的摧毁过程中也造成了“平民”RNA的无辜损毁。而当荧光标记的“平民”RNA受损时，便会发出特殊的荧光而被检测到。这种新型的检测方法可以将检测精度提高到单分子的水平，同时，对其应用于各种重要疾病的快速检测，例如癌基因的检测、各类病毒感染性疾病的检测，都具有十分广阔的前景。
但是，Cas13a对于RNA的这种过于“疯狂”的拦截行为，却一直困扰着研究人员。
解密：防御系统如何分清“敌我”今年1月，国际顶尖期刊Cell（《细胞》）杂志报道了来自中国科学院生物物理研究所王艳丽研究员所带领的研究团队的成果。他们运用X-射线晶体学的研究手段和方法，获得了沙氏纤毛菌的Cas13a与向导RNA的二元复合物以及Cas13a在自由状态下的晶体结构。
他们发现，Cas13a具有两个可用于切割RNA的单元。其中一个RNA切割部件可以加工前体向导RNA，使得生成的向导RNA定向寻找其靶向的RNA序列；另一组RNA切割单元则用来切割目标RNA和“平民”RNA。但是，Cas13a如何识别目的RNA,并切随后切割目的RNA以及平民RNA的作用机理并不清楚。
今年7月，王艳丽课题组的研究团队与生物物理研究所章新政课题组的研究者合作，在这一困扰科研人员很久的难题上取得了突破性的研究成果，该研究以结构生物学为基础，详细阐述了Cas13a切割目标RNA和“平民”RNA的分子机制。相关成果已于7月27日在线发表于Cell杂志，标题为The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a。
在该项研究中，研究人员成功解析了口腔纤毛菌中Cas13a蛋白与向导RNA及其靶向RNA三元复合物3.08Å的晶体结构、Cas13a蛋白与向导RNA二元复合物3.2Å的电镜结构。上述研究成果，使得人们可以直接清晰地观察到这套以Cas13a为主体的防御系统的具体构造情况。研究人员发现，当Cas13a未和靶标RNA结合时，其用于切割目标RNA的切割单元并未启动，不具备摧毁目标RNA的能力。
但是，当向导RNA成功锁定目标RNA并且与其相互配对形成双链RNA后，便将这一信号传递给Cas13a，触发了向导RNA与Cas13a蛋白的构象变化，成功启动Cas13a用于切割目标RNA的切割模块。而后，由Cas13a所带领的“疯狂保卫战”便打响了。研究人员还通过生化实验证明了这种由向导RNA和靶向RNA所启动的Cas13a不仅会造成目标RNA的摧毁，同时对其它“平民”RNA也具有很强的杀伤性。
目前，古菌和细菌利用CRISPR-Cas系统抵御外源DNA浸染的Cas蛋白有多种，它们都是由向导RNA介导的切割目标DNA的DNA核酸内切酶，如Cas9，Cpf1, C2c1等，Cas9和Cpf1已成功开发为重要的基因编辑工具，它们可作为开展基因功能研究、寻找合适药物作用靶标的巧妙工具。
而Cas13a是目前发现的唯一能够降解RNA的Cas蛋白，并且基于Cas13a而开发的核酸检测工具在埃博拉、登革热等致命性病毒的检测，病原菌的筛选以及肿瘤相关突变的检测中已逐渐崭露头角。这项研究对进一步开发研究RNA工具，扩展CRISPR系统在基因编辑方面的运用具有重大价值。
这一研究发现，对Cas13a的进一步开发运用提供了可靠的结构设计图纸，对科学家们深入理解细菌抵御病毒入侵的分子机制提供了极为强有力的证据，并将对病毒引起的疾病的预防、检测、控制和治疗产生极为重大的意义。