今天我们来讲一个关于“寻找”的故事。谁找谁呢？小分子寻找核酸的故事。我们知道，细胞内的大部分功能都是通过蛋白质、核酸、有机小分子和多糖分子等这些生物分子间的识别去完成的。通过生物分子识别，细胞就能在空间和时间上精确地执行各种生命活动。核酸（包括DNA和RNA）毫无疑问被认为是一类重要的生物分子。它们不仅是储存和传递遗传信息的载体，而且参与和调控着细胞内多种生命活动。
核酸开关、核糖酶和非编码核糖核酸等这些功能核酸越来越被认为是潜在的药物分子靶点，也就是说药物分子可通过结合这些靶核酸来调控细胞的功能活动。我们为什么要找到核酸呢？刚才提到了，核酸被认为是潜在的药物分子靶点。在筛选和设计一个新药时，科学家最希望看到的结果是新药能有效地与靶核酸结合，同时又尽量少地与其它核酸或其它生物分子（如蛋白）发生作用，从而避免副作用的产生。
所以，科学家们一直在想办法如何准确地利用药物小分子找到靶核酸，然后让药物小分子去跟他发生作用。但是，要在拥挤的细胞环境中找到、并且准确识别靶核酸，谈何容易啊！正如辛弃疾的诗句所描述的那样：“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处”。要在众人中发现阑珊处的“他”，必须预先认识“他”是谁，或者知道“他”长什么样，也就是与“他”有相匹配的信息。
那么，如何用理论和计算方法去描述并量化与“他”相匹配的信息——核酸与小分子的识别特征呢？核酸与小分子的识别由两个特征来决定选择性识别和特异性功能的实现，一是结合亲和性，二是结合特异性。亲和性是指核酸与小分子复合物的结合稳定性；特异性是指小分子选择性地与靶核酸结合而不与其他核酸或其它生物分子（如蛋白）结合。通常来说，我们通过亲和性的计算作为量化核酸与小分子识别的特征。
然而，高的亲和性并不能保证高的特异性,特异性才是避免药物小分子副作用的关键。所以，我们需要考虑核酸与小分子识别的另一特征——特异性。也就是说，我们需要进一步去比较小分子与多个核酸，或小分子与核酸表面多个结合位点的差异性大小。但是，具体怎么做呢？
日前，中国科学院长春应用化学研究所电分析化学国家重点实验室研究员汪劲和副研究员晏致强，提出了一套核酸与小分子识别特异性的理论计算方法，并开发了一套全新的小分子与核酸相互作用能量打分函数SPA-LN。科学家认为，小分子寻找并识别核酸的过程不是随机地遍历所有可能的结合方式，而是在物理化学性质的驱动下，搜索空间不断减小直至找到相匹配的结合位点。
就像寻找阑珊处的“他”，需要不断打听线索、收集特征，从而缩小寻找范围。这种识别过程就如同水滴在重力的驱动下，从漏斗容器宽口顶部不断向窄口底部流动的过程（图1）。图1搜索空间在驱动作用下不断减小因此，为了更好地找到这些核酸，科学家提出了“内禀特异性”这个概念。内禀特异性是指同一复合物结构的天然结合模式（位点）与非天然结合模式（位点）的差别。
相对于小分子，如果核酸足够大，内禀特异性等同于特异性复合物结构与其它竞争复合物结构的差别。这么说吧，在寻找“他”时，如果我们能知道“他”可能会出现在哪些地方，那么，我们在这些可能的地方去寻找“他”就等同于在所有的地方寻找“他”，其他不可能出现的地方我们就不用去盲目寻找了。根据这些特点，科学家对核酸与小分子识别特异性进行了量化，那就是特异性理论计算方法(图2)。
有了特异性计算方法，就可判定哪些小分子容易找到靶核酸，哪些不容易找到靶核酸。图2（A）为核酸结构与小分子（红色）形成的天然构象，三维长方体表示小分子在核酸表面可能的搜索空间。（B）为多个对接构象的能量谱与能量分布图，包括天然构象的能量（红色），以及漏斗能量地貌拓扑结构的能量差与能量涨落，（两者比值δE/ΔE即为特异性值）。此外，科学家还开发了一套全新的核酸与小分子相互作用打分函数SPA-LN。
这个方法对传统的打分函数开发方法进行了改进，提高了核酸与小分子相互作用预测的准确性。该研究同时考虑了亲和性和特异性，发展了二维计算机虚拟筛选方法，这就提高了药物分子虚拟筛选的效率，降低了可能的副作用的产生。这个研究成果可广泛应用于以核酸为靶点的分子对接和药物分子设计与筛选。
该研究成果近期发表在Nucleic Acids Research上(Nucleic Acids Res. 2017, 45(12):e110. https://academic.oup.com/nar/article/3744532)。上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目的资助。