非酒精性脂肪肝（NAFLD）包括一系列肝损伤，从单纯脂肪变性到非酒精性肝炎（NASH），后者可发展为肝硬化和肝癌（HCC）。目前，NAFLD缺乏有效的治疗药物。除非存在继发性饮食或化学肝毒性损伤，常用的遗传小鼠模型不会自发进展到肝纤维化、硬化和肝癌。因此，创造严重疾病表型（如纤维化和HCC）快速进展的遗传模型，对于理解该疾病的发病致病机制以及评估抗NASH和抗纤维化候选药物的治疗潜力巨大。
在磷脂合成途径中，磷脂酸（PA）可作为甘油三酯和磷脂酰肌醇（PI）的共同前体，其下游的代谢调控决定脂类代谢的流向。
中国科学院遗传与发育生物学研究所黄勋实验室前期研究表明，胞嘧啶二脂酰甘油合成酶（CDP-DAG synthase，CDS）将磷脂酸（PA）从合成甘油三酯转到合成磷脂酰肌醇，调控脂类存贮过程向胰岛素信号通路介导的细胞生长过程的转化（Liu et al, PLoS Genetics, 2014）。黄勋实验室最新研究发现，小鼠CDS2水平在遗传或饮食诱导的NAFLD模型中下调。
CDS2的肝脏特异性缺失引起NASH快速发生：五周龄小鼠即出现肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。机制上，CDS2在介导内质网-线粒体间脂类运输的线粒体相关膜（MAM）上有定位，且肝脏Cds2缺失会损害线粒体功能并降低线粒体磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平。过表达线粒体PE合成酶PISD可减轻肝脏Cds2缺失小鼠的NASH样表型以及肝细胞中CDS2缺失引起的线粒体形态和功能异常。
此外，饮食补充增强线粒体功能的PPARα激动剂也可减轻肝脏Cds2缺失小鼠线粒体缺陷，并改善NASH样表型。CDS2过表达可以防止高脂饮食引起的肝脂肪变性和肥胖。
该研究为Cds2在维持线粒体形态、脂质组成和功能中的作用提供了证据，并提供了一个不需要二次饮食或化学肝毒性损伤的体内模型，为获得从脂肪变性到NASH和纤维化转变的机制研究提出了新见解（Xu et al., Science Bulletin, In press）。研究工作得到科技部、国家自然科学基金的支持。
在CDS2的调控方面，黄勋实验室参与澳大利亚新南威尔士大学Hongyuan Yang团队的研究发现，AGPAT2（1-酰基甘油-3-磷酸 O-酰基转移酶-2）和CDS1/2可直接相互作用并形成功能复合物。AGPAT2缺失降低了CDS蛋白的稳定性，导致细胞系和小鼠肝脏中的CDS活性下降。肝脏AGPAT2缺失也会造成肝脏CDS2缺失类似的脂肪变性的表型。
这部分工作为磷脂合成途径中关键分支的代谢通量调节提供了新的分子见解（Mak et al., Nature Communications, 2021）。