中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室、中科院灵长类神经生物学重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心仇子龙研究组与陈跃军研究组，以及上海交通大学附属上海市精神卫生中心杜亚松研究组合作，在《神经科学通报》上在线发表了研究论文《孤独症患者中发现的CHD7内含子变异影响神经元分化和发育》。
该研究对中国孤独症核心家系开展全外显子组测序，发现了一个东亚人群特有的、在中国孤独症家系中富集的、位于CHD7基因内含子的遗传点突变，并发现该点突变通过影响CHD7转录本的可变剪接及调控TBR1基因的表达，导致神经元发育受损。
该研究通过一个CHD7遗传性内含子点突变的功能，为常见变异作为孤独症遗传学原因提供了证据支持，揭示了之前未发现的突变机制，为进一步了解孤独症的致病机理及预测孤独症提供了更广阔的思路。孤独症是一类婴幼儿时期发病的神经发育性疾病，社交沟通障碍和重复刻板行为是孤独症的核心表型。双生子和家系的研究表明，孤独症的遗传力颇大。
孤独症的致病基因研究发现了100多个风险基因可以新发有害突变，较多功能明确的基因突变可以单独致病，但影响孤独症的遗传因素，新发和罕见遗传的有害突变只能解释10-20%的孤独症，而遗传且功能较弱的常见变异占孤独症较大比例。不同地域人群SNP有差异。因此，针对更广泛的样本筛选孤独症相关的特异SNP并对其功能展开研究，将为孤独症的致病基因和致病机制研究提供关键证据。
仇子龙研究组与杜亚松研究组合作，收集167个中国孤独症家系，提取外周血基因组进行全外显子组测序，根据流程筛选风险突变，再通过Sanger测序验证突变的存在，筛选到位于CHD7的一个点突变。为探究该点突变是否产生与CHD7缺失相关的功能缺陷，仇子龙研究组与陈跃军研究组合作，使用CRISPR/Cas9介导同源重组方法，构建出含有CHD7内含子点突变的干细胞。
研究将点突变干细胞分化为神经元的过程中，发现CHD7表达降低、神经分化迟滞以及神经元形态缺陷。科研人员对比分化神经元的转录组，发现携带有CHD7内含子变异的分化神经元中，基因TBR1表达水平显著升高，TBR1是重要的ASD风险基因。
为了验证点突变神经元的缺陷是否由于TBR1表达水平改变所致，研究在正常细胞中敲减CHD7水平，发现TBR1表达水平上调，这与点突变细胞中的变化一致；研究进一步将分化的点突变神经元中的TBR1表达敲低，发现神经元的形态缺陷被挽救。结果表明，点突变神经元的缺陷确实由TBR1表达水平改变所导致。
为了进一步剖析点突变是如何发挥作用，研究分析CHD7的转录本，发现除正常转录本外，还有三种异常形式的转录本出现，并发现异常形式的转录本在神经元中不具有正常转录本的功能。
该研究发现了一个中国孤独症家系中富集的、位于CHD7基因内含子的遗传点突变，验证了其对神经发育的功能及机制，为常见变异作为孤独症遗传学原因提供了证据支持，并为进一步了解孤独症的致病机理及预测孤独症基因奠定了基础。研究工作得到中科院、科技部、国家自然科学基金委员会、上海市的资助。