随着人口老龄化加剧，神经退行性疾病发病率显著增加，帕金森氏病作为第二大神经退行性疾病，其主要临床特征是静止性震颤、运动迟缓和肌僵直，神经病理学特征是位于黑质致密部的多巴胺神经元的丢失及路易斯小体的形成。导致帕金森氏病因素主要包括两方面，一是由基因突变导致的家族遗传性帕金森氏病；二是由于环境毒素及衰老过程中体内活性氧的累积导致的多巴胺能神经元死亡出现的散发性帕金森氏病。
但是由基因突变导致的帕金森氏病只占少数部分，大多数的帕金森氏病患者都是散发性，因此研究氧化压力下多巴胺神经元死亡的分子作用机制及发现新的药物作用靶点具有重要意义。中国科学院生物物理研究所研究员袁增强组一直致力于神经细胞死亡及神经退行性疾病的分子作用机制研究。
在此前研究中发现了 Mst1/2 (Xiao et al., JNS 2011) 及 FOXO 家族 (Xie et al. EMBO Report 2012; Peng et al., JNS 2015) 在调控神经细胞死亡中发挥了重要的功能。
10 月 30 日，Cell Death & Differentiation 杂志在线报道了袁增强组关于 c-Abl-p38α 信号在多巴胺神经元死亡中发挥重要作用的文章，文章题为 c-Abl–p38α signaling plays an important role in MPTP-induced neuronal death。
在这项最新的研究中，袁增强实验室发现非受体酪氨酸激酶 c-Abl 在 MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢砒啶)诱导的多巴胺神经元死亡发挥重要作用。在 MPTP 处理小鼠纹状体及黑质致密部发现 c-Abl 显著被激活，神经元中特异性敲除 c-Abl 可以显著减少 MPTP 导致的多巴胺神经元死亡。
注射 c-Abl 抑制剂 STI571（甲磺酸伊马替尼）同样可以显著减少 MPTP 诱导的神经元死亡，并且显著改善小鼠运动协调能力。结合 SILAC 技术及生化方法，鉴定到在氧化压力下 c-Abl 主要激活了下游底物 p38α。c-Abl 特异性的酪氨酸磷酸化 p38α Y182 及 Y323 位点，促进 p38α 二聚体的形成进而激活 p38α。
p38α 的抑制剂也能够显著抑制 MPTP 导致的多巴胺神经元的死亡及改善小鼠的运动协调能力。这项研究显示开发特异性的能够顺利通过血脑屏障的 c-Abl 或 p38α 抑制剂在预防或者治疗散发性帕金森氏病具有重要的应用前景。
该论文实验部分主要由博士生吴荣完成，袁增强实验室的陈红、马钧及何晴也有重要贡献。袁增强及中山大学研究员黎明涛为该论文的共同通讯作者。此项工作质谱方面得到薛鹏、色谱方面得到牛丽丽的大力帮助。该研究得到了科技部和国家自然科学基金委的基金支持。图示：A，c-Abl 敲出减少 MPTP 诱导的多巴胺神经元死亡；B，氧化压力诱导多巴胺神经元死亡的分子机制模式图。