1918年，在第一次世界大战的末尾，由甲型H1N1流感病毒引发的“西班牙流感”大流行，横扫美洲、欧洲、亚洲，甚至爱斯基摩人聚集区，造成全球超过5亿人感染，约5千万到1亿人死亡，可谓是人类历史上最严重的流行病疫情。
100年后的今天，人类虽然还没有完全战胜流感，但与1918年大流感相比，季节性流感的病死率不到0.1%，这一方面是由于我们的免疫系统已经对流感病毒有了一定的防御性，一方面也是由于多年来研究出了对抗流感的一系列有效手段。
大流感暴发以后，人们一直努力寻找引发西班牙流感的病原体，一种名叫流感嗜血杆菌的细菌曾一度被认为是引起流感的病原菌。
直到1930年，美国洛克菲勒医学研究所的Richard Shope才从猪身上分离到第一株流感病毒。1933年，由Wilson Smith、Christopher Howard Andrewes爵士和Patrick Playfair Laidlaw爵士领导的英国研究小组分离出第一株人流感病毒，证实的流感的病原体是一种滤过性病毒。
1935年，澳大利亚病毒学家和免疫学家Frank Macfarlane Burnet建立起一套利用鸡胚分离和繁殖流感病毒的方法。这套技术一直是分离和繁殖流感病毒的标准实验室工作程序，并被广泛应用于流感疫苗的生产。1943年，科学家使用电子显微镜首次观察到流感病毒的整体结构。随着电子显微镜技术的不断发展以及冷冻电镜和扫描电镜技术的出现，流感病毒粒子的结构和组成终于得到清晰的描绘。
接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。1935年，Thomas Francis Jr.和同事研制出世界上首个流感疫苗——一种用鸡胚生产的A型流感病毒的单价灭活疫苗。经过一系列的试验和评估，该疫苗在20世纪40年代开始在美国使用。
M2离子通道抑制剂金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，美国于1966年批准其用于预防和治疗人体中的甲型流感病毒。目前，由于大部分A型季节性流感病毒都对这类药物具有耐药性，且这类药物无法防治B型流感病毒，因此WHO专家已经建议停止使用现有M2离子通道抑制剂作为抗流感药物。
1918年大流感引发的公共卫生系统瘫痪和社会恐慌，也引起了各国对公共卫生系统应急处理能力及建立流感监测网络的重视。在1948年，WHO临时委员会就决定成立WHO全球流感方案，并于1948年在伦敦设立世界流感中心，用于收集和分离鉴定流感病毒，发展实验室诊断方法、建立全球性的实验室网络、传播相关研究信息。