β-内酰胺类抗生素是一类商业化抗生素药品。青霉素类和头孢类抗生素是两类主要的β-内酰胺类抗生素。随着致病菌耐药性增加，探索新的半合成抗生素药物尤为重要。目前，这些抗生素母核的工业化生产主要依靠化学法或酶法，缺少在细胞工厂内从头合成的方法。在酿酒酵母中实现β-内酰胺类母核的从头合成，对于抗生素的生产及开发新的抗生素药物具有意义。
近日，中国科学院天津工业生物技术研究所/国家合成生物技术创新中心Reetz大师工作室研究员孙周通团队，通过人工酶设计与人工途径重构，成功构建酿酒酵母细胞工厂，实现头孢菌素C（CPC）、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）在酿酒酵母中的从头合成。
首先，通过模块化组装，利用来源于20个不同物种的编码基因对CPC合成途径进行四轮优化，将CPC的产量提高到170μg/g DCW以上；然后，设计两个人工酰化酶，实现7-ACA的从头合成，产量超过6 μg/g DCW；随后，利用基因挖掘得到新酶元件，实现6-APA的从头合成，产量超过5 μg/g DCW；最后，创造性设计一条7-ADCA人工合成途径，实现6-APA经一步酶催化合成7-ADCA，产量约为1.7 μg/g DCW。
该研究有助于利用酿酒酵母作为细胞工厂合成β-内酰胺类抗生素。相关成果发表在Metabolic Engineering上。研究得到国家重点研发计划、天津市合成生物技术创新能力提升行动、天津市自然科学基金和中科院青年创新促进会资助。