提起机器人,实在是集各种高科技于一身的时髦新概念。而在自然界各种生命体之中,实际上活动着各种各样的分子机器,比如光合作用的小机器叶绿体,操纵细胞运动的马达蛋白。本着向大自然学习的精神,科学家们发挥想象,力图研究各种人工的分子机器,来执行多种化学和生物的功能。生物大分子脱氧核糖核酸(DNA)是几乎所有生物遗传的物质基础,其特异性的碱基序列编写着各种生物的遗传信息。
DNA大分子的自组装过程是自然界中最普遍的现象之一:两条互补的单链DNA分子自发杂交形成双链DNA结构,并且严格遵守碱基互补配对原则。由于这个特性,科学家们开辟了DNA作为遗传密码本以外的新用途:通过预先“编写”序列,将DNA分子作为“乐高积木”,构筑成静态和动态的超分子自组装纳米结构,甚至纳米尺度下的DNA分子机器。目前,DNA纳米机器已经能够在纳米尺度上执行多种特定功能。
就如同快递分拣系统上的机器人一样,DNA纳米机器可在二维表面自动“行走”,并可“分拣”或“搬运”特定分子传递给其它DNA纳米机器;DNA纳米“机械手臂”可在电荷驱动下左右旋转和快速运动;桶状DNA纳米机器能够将抗体片段等“货物”封装在其空腔内部,在活细胞层面,这种表面装载了特定“锁芯”的桶状DNA纳米机器能够被细胞表面靶点分子“钥匙”开启,从而暴露内部的“货物”分子,被靶细胞识别结合并引发特定细胞通路响应性变化。
然而,虽然Nature和Science等国际顶级期刊多次验证了极富吸引力的DNA纳米机器的设计理念,这些神奇的DNA纳米机器仅仅运动在实验室的试管内,实际用于人体的疾病治疗似乎仍遥不可及。为了将炫酷的DNA纳米机器真正用于肿瘤治疗,从试管中走向实际应用,研究者们正在进行不懈的努力。
最近,中科院国家纳米科学中心赵宇亮院士课题组、丁宝全研究员课题组、聂广军研究员课题组与美国亚利桑那州立大学颜灏课题组共同报道了一种能够用于活体运输凝血酶进行肿瘤治疗的DNA纳米机器。
该工作设想利用DNA折纸术构建一个智能化的管状纳米机器,通过自组装将“货物”包裹在纳米机器内部空腔从而隔绝底物,使其处于非活性状态;两端装载有“雷达”核酸适配体,提供靶向识别和定位功能;当DNA纳米机器到达目标地点时,纳米机器上的“锁”识别标志物而发生结构变化,使得“锁”从闭合状态变为开启状态,整个管状结构打开变为平面结构,从而暴露出内部装载的“货物”进而实现功能。
DNA纳米机器识别肿瘤血管内皮细胞示意图肿瘤血管系统与肿瘤的发生、生长、侵袭及转移都密切相关。如果能够想办法“堵住”肿瘤血管,使营养物质无法通过血管进行运输,肿瘤细胞将因缺乏营养和氧气“饥饿而死”。凝血酶(thrombin)是机体凝血系统的一种关键酶,能够快速而高效的诱导血栓的形成。但凝血酶本身易被清除,且其高促凝活性并不适合用作静脉注射。
利用DNA纳米机器,将凝血酶作为特定的“货物”装载在其内部。DNA纳米机器由“雷达”制导,精确运输至肿瘤血管,“锁”识别肿瘤血管标志物而响应性“开启”,在肿瘤血管内定点暴露活化凝血酶,发生凝血产生血栓,通过栓塞肿瘤达到抑制其生长转移的目的。
纳米中心团队已成功构建装载了凝血酶的DNA纳米机器,并在细胞水平、活体水平进行验证,实验结果展示了纳米机器可实现癌症小鼠体内的精准运输和定点栓塞,对于包括乳腺肿瘤、黑色素瘤、卵巢瘤和原发肺部肿瘤等多种肿瘤都有良好的治疗效果。同时由于DNA纳米机器可以“精确制导”,纳米机器只需很低浓度即可起效;同时纳米机器的“锁”还有极好的识别响应功能,仅在肿瘤血管标志物存在时才开启活化凝血酶。
这些性质均保证了治疗体系极高的特异性和良好的安全性。这种智能化的DNA纳米机器有望为肿瘤血供阻断治疗策略提供一种高效低毒的药物新剂型,具有极大的应用潜力。同时,这种DNA纳米机器也展示了强大的活体运输与响应识别功能,能够作为智能化的给药平台进行多种药物的高效递送,甚至将促成多种难以成药的物质(如毒素、蛇毒蛋白等)被有效包裹和智能递送,开发出全新的抗肿瘤药物。