中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学附属医院和青岛大学合作，首次解析脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病进展的新机制，揭示了脯氨酸羟化酶3（PHD3）通过羟基化增加糖异生关键转录因子CRTC2的核定位与活性，进而增加肝脏糖异生基因表达和葡萄糖产生。相关研究成果在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
肝脏是重要的内分泌器官。肝脏糖代谢在维持机体血糖稳态中扮演着重要角色。肝脏糖异生过度增加是导致高血糖和2型糖尿病的重要原因。胰高血糖素的分泌会通过激活PKA通路和增加CREB的磷酸化来促进CREB与其转录辅因子CRTC2的结合，进而促进糖异生关键限速酶PEPCK和G6Pase的表达，增加糖异生水平。
为探究PHD3是否能够感应机体能量的变化，研究人员检测了正常饲喂和禁食状态下小鼠肝脏中PHD3的蛋白水平，发现禁食能显著增加PHD3的蛋白表达。研究利用PHD3肝细胞特异性敲除小鼠，分别进行禁食和高脂高蔗糖饮食喂养发现，无论是在禁食的生理状态还是肥胖的病理状态下，PHD3肝细胞特异性敲除均能降低小鼠肝脏中糖异生关键酶的表达水平和减少葡萄糖生成。
研究显示，糖异生关键转录因子CRTC2是PHD3新的下游底物，羟基化修饰增强了CRTC2的核转位与活性，从而增加糖异生基因的表达和肝糖输出。同时，该研究表明抑制肝脏PHD3或CRTC2羟基化可能是治疗高血糖和2型糖尿病的新策略。