近期，中国科学院上海营养与健康研究所发现了一种具有强效肿瘤杀伤功能、抵抗耗竭的T细胞亚群，并揭示了其识别与活化的细胞和分子机制。
肿瘤是一种异常的细胞生长和扩散的疾病，其形成的过程异常复杂，常由多种因素共同作用引发。细胞的DNA损伤、遗传变异、环境影响、病毒感染等因素可能促成正常细胞开始异化，生长和分化逐渐失去控制。这种细胞开始过度增殖并且不受身体正常调控，逐渐形成肿瘤。
免疫系统不仅负责对抗外部和内部感染，维持我们身体的稳定状态，还有一个非常重要的任务——监控体内的老化和受损细胞。其中，我们要特别关注的是免疫细胞，尤其是T细胞，它们在防范可能癌变和癌变细胞方面起到至关重要的作用。
为了应对这一问题，名为CAR-T和TCR-T的抗癌疗法应运而生。然而，由于这些疗法的适用性较差、难以渗透到实体肿瘤、容易导致细胞耗竭且生产成本高昂，成为限制肿瘤免疫治疗技术突破的瓶颈之一。其核心问题在于我们尚未完全了解具有广泛肿瘤杀伤力的通用型T细胞原型，因此无法生产出方便使用的“通用型”T细胞治疗产品。
最近，中国科学院上海营养与健康研究所研究员王莹课题组和研究员时玉舫，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，在线发表了题为MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities的研究论文，发现了一种具有强效肿瘤杀伤功能、抵抗耗竭的T细胞亚群，并揭示了其识别与活化的细胞和分子机制。
研究中，一种被称为MHC Ib限制性CD8+ T（Ib-CD8+ T）细胞的免疫细胞具有广泛的肿瘤杀伤能力。这些细胞不仅能够攻击多种肿瘤，如黑色素瘤、肠癌、肺癌和肝癌，而且能够直接打击缺失MHC I类分子的肿瘤细胞，实现高效的肿瘤清除，同时不损害正常组织。
Ib-CD8+ T细胞为何能够具有如此强大的肿瘤杀伤功能呢？通过深入的单细胞分析发现，这群Ib-CD8+ T细胞高表达一系列肿瘤杀伤因子，如IFNγ、GZMA、GZMB等，同时低表达PD-1、TIM3和TOX-1等耗竭相关分子。在实体肿瘤治疗中，这些细胞不仅在肿瘤部位显著聚集，还展现了寡克隆扩增的特征，有效阻止了肿瘤生长，延长了荷瘤小鼠的寿命。
令人鼓舞的是，类似的肿瘤杀伤性CD8+ T细胞也在人实体肿瘤组织中被观察到，意味着这群细胞在肿瘤病人中可能只是被某些因素抑制了，如果能够激发Ib-CD8+ T细胞的功能，就能起到很好的抗肿瘤作用。
Ib-CD8+ T细胞的抗肿瘤功能是如何被激发的呢？为了回答这一问题，研究人员深入解析了Ib-CD8+ T细胞被激活和执行抗肿瘤免疫应答的分子机制。研究结果显示，MHC Ia分子在Ib-CD8+ T细胞的抗肿瘤功能中发挥了关键作用。通过基因编辑技术和抗体阻断，研究还明确了Tbet和NKG2D信号通路是MHC Ia分子激发Ib-CD8+ T细胞抗肿瘤免疫功能的关键通路。
这一研究揭示了Ib-CD8+ T细胞强大而高效的肿瘤杀伤功能，不仅拓展了我们对CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答的认知，也为以Ib-CD8+ T细胞为基础的肿瘤免疫治疗策略的发展提供了坚实基础。这一突破性的研究为肿瘤治疗打开了新的大门，为未来的免疫疗法带来了更多的可能性。