新咪唑类系列化合物研究获新突破

来源: 中国科学院上海药物研究所

发布日期: 2014-09-21 06:54:11

中国科学院上海药物研究所沈竞康课题组及其合作团队在新咪唑类系列化合物的研究中取得重要突破,阐明了该系列化合物的抗肿瘤作用、靶点、细胞分子机制及构效关系,并进行了系统的构效关系研究,为后续研究开发奠定了基础。

新咪唑类系列化合物是由中国科学院上海药物研究所沈竞康课题组采用组合化学技术合成的一类全新的咪唑并杂环类结构化合物。上海药物所沈竞康课题组、丁健课题组及缪泽鸿课题组合作,先后阐明了该系列化合物的抗肿瘤作用、靶点、细胞分子机制及构效关系。MT7是该系列的早期代表性化合物,对12株不同组织来源的肿瘤细胞株显示出非选择性生长增殖抑制作用,平均IC50为2.58mM,特异性诱导可逆性有丝分裂(M期)阻滞。

科研人员进一步采用生长增殖抑制作用显著增强的MT7新衍生物MT119进行该系列化合物的抗肿瘤靶点研究。结果显示,MT119能够直接结合于微管蛋白的秋水仙碱结合位点,抑制微管聚合。为深入揭示该类化合物的细胞分子机制,他们采用生长增殖抑制活性进一步增强的新衍生物MT189进行研究。

结果发现,MT189不仅通过抑制微管聚合、导致持续性有丝分裂阻滞、诱导凋亡,产生抗肿瘤作用,而且还经MEKK1/TAK1-MKK4通路激活JNK激酶,导致抗凋亡蛋白MCL-1磷酸化,促进其降解,增强凋亡诱导。基于以上作用、靶点与机制的阐明,还对该系列化合物进行了较系统的构效关系研究,为本类化合物的继续研究开发奠定了基础。

除此之外,研究团队还围绕该类化合物开展了大量的研发工作,包括体内抗肿瘤活性、早期药代等。

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