讲座丨一个神经元的诞生

作者: 许培博

来源: 中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所

发布日期: 2018-06-02 12:54:37

本文通过一个神经元诞生的故事,介绍了实验室通过干细胞移植来补充患者大脑缺失神经元的研究内容,以及神经分化过程和细胞移植后的效果。同时,提到了单细胞测序在识别细胞类型和基因路径中的应用,以及从基础科研到临床实验的挑战。

大家好,我是青年代表许培博。今天我想通过一个神经元诞生的故事是来跟大家分享一下,我们实验室主要的研究内容。首先,我们的科学使命是什么?我们知道神经退行性疾病威胁着全球数百万人的健康,患者的大脑就像一棵大树一样,随着年龄的增长,它的叶子会从繁茂苍翠变得零落枯黄,而这个过程就是神经退行性疾病的主要病理特征--神经元的缺失。

所以我们的首要任务就是通过细胞移植来补充患者大脑缺失的神经元,以此来使大脑重新变得枝繁叶茂。我们得到神经元的方法以及原材料就是干细胞。因为干细胞的全能性或多能性,在适当的条件下可以得到各种各样的细胞类型。下面就是我们神经分化的整个过程。在这里我以多巴胺能神经元为例,因为它是帕金森病人主要缺失的神经元类型。

首先,我们将干细胞诱导成神经上皮细胞,也叫神经干细胞,神经干细胞可以得到各种各样的神经元;而在神经上皮细胞这里,我们将其区域化得到某种类型神经元的前体细胞,所以在前体细胞这里,其实细胞已经走上了神经元的道路;最后我们将其分化、成熟,得到我们想要的神经元。

相信大家已经注意到了,比较不幸的是,我们最终得到的神经元中还会混有其它类型的神经元,这是一件很可怕的事,就好比我们想要一棵杨树重新变得枝繁叶茂,但是它现在长出来的都是橡树的叶子,虽然从园艺的角度来说,这是一项‘技术创新’,但是对于病人来说,它可能会带来潜在的副作用,所以我们希望借助单细胞测序的方法来获取每个细胞的身份信息,以此我们可以知道,除了多巴胺能神经元,随着它同时产生的还有哪些细胞类型。

而如果把细胞分化比喻成一个滚动的球,这个球可能会有不同的路径,或者说这个细胞可能有不同的命运,而使其产生不同命运或者不同路径的,就是在地面上伸出缆绳来牵引它的木桩,这些木桩就是不同的基因。同样,我们希望借助单细胞测序的方法可以画出每个球的不同的路径。如果幸运的话,我们可以得到一些基因,这些基因就指示着前体细胞是如何走上神经元的道路。

在将细胞移植到大脑之后,从微观层面,通过分子标记,我们可以认识到移植的细胞是否存活,它是否具有我们想要的神经元的一些特征;而从宏观层面,我们可以看到行为上的康复,举个例子,比如说一个转圈的小鼠,他不再打转;或者是病人震颤的手臂不再震颤。但是在介观层面,也就是说从环路层面我们想知道它到底发生了什么呢?

从实验动物模型中,首先我们可以通过病毒示踪的方法来看移植神经元的上游或者下游是什么,或者说谁对它输入信息,它又对谁输出信息;同时我们可以借助光遗传学的方法激活移植细胞,来看下游神经元的电活动变化,这样我们可以知道移植细胞所参与的神经环路。

虽然现在已经有很多实验研究表明,细胞移植对神经退行性疾病的改善作用,但是我们知道,从基础科研到临床实验还是有很长的一段路要走,而我们的工作就像一块块基石,垫在死亡谷上的这座桥下面,使其更加安全可靠。有句话叫“道阻且长,行则将至”,我想科学研究也正是如此。

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