突触蛋白的结构与功能

大家下午好，我是来自突触蛋白结构与功能研究组的李伟，今天我演讲的题目是：突触蛋白的结构与功能。首先，我们知道大脑它是一个精密复杂的结构，它有复杂的神经网络，无数神经元遍布于神经网络之中，有1011个神经元组成了紧密神经网络连接。在神经元构成的网络中，它们之间又通过紧密的突触连接，发挥了重要的功能。

这些突触之间有大量的蛋白，大量的蛋白形成了离子通道，离子通道之间的信号传递对于神经网络发挥功能也发挥了关键作用。如果这些离子通道发生病理改变，那么就会引起一系列的重大疾病。我们所关注的是兴奋性突触后膜上突触相关的膜蛋白。兴奋性突触它是由于动作电位诱发谷氨酸的释放，谷氨酸可以作用到突出后膜上的这些兴奋性突触膜蛋白，它们能够在毫秒级别响应，从而发挥相应的作用。

我们所关注的是：位于突触后模上的NMDA受体，它是一个对钙离子有高通透性的受体。NMDA受体可以调节突触的可塑性，因此NMDA受体是学习记忆的重要分子开关。NMDA受体在体内以四聚体形式存在，它有一个必须的NR1亚基，同时还有不同的四种N2亚基：2A,2B,2C,2D以及N3亚基。它们在时间和空间分布上具有明显不同。因此，由于它们的时间、空间分布的不同，这些亚基的性质有明显不同。

例如在通道失活的时候，它们的失活时间明显不同。研究发现NMDA受体的过度激活与过度抑制，与诸多疾病密切相关。例如，当NMDA受体过度激活的时候，与阿尔兹海默病俗称老年痴呆症等疾病有密切的关系。临床研究发现：美金刚这种药物可以用来治疗阿尔兹海默病。同时，抑郁症也是与NMDA受体过度激活密切相关的疾病，氯胺酮这种药物可以抑制NMDA受体过度激活，对于抑郁症有一定的治疗作用。

NMDA受体在体内如此重要，我们课题组所关注的是NMDA受体的结构与功能。大家所熟知的2017年诺贝尔化学奖颁给了对冷冻电镜这一重要技术做出杰出贡献的三位科学家。冷冻电镜是将生物样品在低温冷冻，它可以让科学家们以高效的纳米级别分辨率的方法获得生物的稳定三维结构。因此，我们所关注的是利用冷冻电镜成像技术来解析我们的NMDA受体的相关结构。

当我们得到NMDA受体蛋白三维立体结构之后，可以进一步解析不同类型的小分子化合物在这种膜蛋白上面的不同结合位置。例如现在临床上已经用来治疗老年痴呆的美金刚这种药物，它结合于NMDA受体通道跨膜区，可以阻断NMDA受体通道的电流，因而对于过度激活的通道具有一定的抑制作用，从而达到治疗疾病的目的。但因美金刚对NMDA受体的作用没有亚基选择性，因此会有一定的副作用。

我们组现在还有另一种方法来研究NMDA受体功能，我们用非洲爪蟾卵母细胞双电极电压钳的方式，将非洲爪蟾的卵母细胞消化成单个细胞之后，将我们所需要的DNA或RNA注射入卵母细胞中，经过1-2天表达之后，进行药物检测。上海药物所之前对一种中草药提取物研究发现，其中的一些小分子衍生物对于小鼠的抑郁行为有明显的缓解作用。

我们通过一系列前期平台搭建以及与上海药物所合作，发现这些小分子化合物对于NMDA亚基具有明显的选择性抑制作用。我们实验室是一个新的家庭，欢迎有更多的新人加入，我们是突触蛋白结构与功能研究组，谢谢大家。