导语：与其说是一篇知识性的科普，身为神经科学研究生的作者更希望以这篇介绍为例，为大众解剖实验室研究问题的一些常用思路，比如提出假设、寻找合适的模式生物来验证假设、设计实验、得出结论。并且，读到最后你会发现这并不是一个有最终答案的文章，但当我们掌握解决问题的方法之后，就可以循序渐进地探索了。
相比于肉眼看不见摸不着的基因、蛋白质、神经细胞，其实由大脑控制着的生物钟通过管理我们每天吃喝拉撒睡的时间，实实在在地像一面镜子忠实地反映着大脑的情况。当大脑发生疾病的时候，这样一个忠实的时钟是否也会发生扭曲，而这种扭曲的生物钟与疾病有着怎样的关系？这个问题听上去好像很抽象，那让我们从身边的事，邻居张奶奶的经历讲起。张奶奶65岁了，平时作息正常，助人为乐。
但近半年她身体出现了一系列问题：包括作息紊乱、与人交往和记忆上都有很多异常。通过医院检查得知是患上了额颞叶痴呆的神经退行性疾病，这种疾病是由于大脑皮层额叶和颞叶神经元的损伤死亡引起的。大约20%-40%的额颞叶痴呆病人家系中有别的亲戚也患有这种疾病，这说明额颞叶痴呆是有一定遗传性的，同一个家系中的病人可能有相同的基因突变。
很巧，张奶奶的哥哥前一阵子也确诊罹患额颞叶痴呆，于是我们通过对张奶奶和她哥哥进行基因测序，并把测序结果与正常人比对后发现，她和她哥哥基因组中一个叫Fus的基因发生了突变，而正是这个突变导致他们患上了额颞叶痴呆。
于是我们不禁要问，Fus基因的功能研究是什么？Fus的突变是如何导致额颞叶痴呆的？其实这是一些很大的问题，因为疾病有很多表型，比如作息紊乱，性格喜怒无常，语言障碍等，而Fus基因与每一个表型的关系都可以作为一个小课题，在其中我们关注的是Fus和节律作息的关系，于是我们提出科学问题：生物节律是否与额颞叶痴呆有关，Fus基因与生物节律有怎样的关系？
提出了科学问题之后开始设计实验，显然我们不能直接用病人作为实验对象研究生物节律和疾病的关系。但幸运的是生物钟保守地存在于单细胞、组织以及不同的物种中，于是我们就能把病人简化成实验室常用的模式生物，比如大鼠来进行研究。并且，我们可以从大鼠的不同水平，比如神经细胞水平，脑组织水平以及整体节律行为水平观察不同生物钟的情况。选定模式生物后我们要回答的第一个问题是如何用大鼠来模拟额颞叶痴呆病人。
其实很简单，因为大鼠的体内同时也表达Fus基因，而且序列相似度高达90%。我们通过测序知道了张奶奶家族中Fus基因突变的位置，再利用现在火到爆炸的基因编辑技术，把大鼠基因中正常的Fus基因突变成病人形式的Fus，从而获得了一个Fus突变的基因敲入大鼠。
我们想通过这样的一个转基因动物模型来模拟病人的表型，告诉我们更多的关于这个病人的细节，比如说在这样的一个转基因模型当中，生物钟是否会发生异常，那么我们如何用大鼠来了解生物钟的情况呢？其实也很简单，大鼠昼伏夜出，在醒着的时候，看到转轮就完全就控制不住自己，停不下来。
于是我们在大鼠笼内设置一个转轮，这样每只大鼠就有自己的独立健身房，而我们可以通过连续检测一段时间内每天24小时转轮转动的圈数来表示大鼠的昼夜节律。
除了在个体行为学水平，更微观的细胞水平的生物钟也是由一系列的基因控制的，我们如何知道这些基因的表达是否随时间变化呢？为了让这些基因表达的蛋白质留下痕迹，我们在这些蛋白质上连接了一个看得见的萤光基团比如萤火虫上的荧光素酶，通过统计萤光亮度随时间的变化我们就知道基因随时间的表达变化了。
于是从张奶奶的故事出发，我们先提出科学问题，然后再简化实验对象设计一系列实验，目前我们得到了一些结论：首先，确实Fus基因表达是受到生物节律影响的，而且Fus也能够调节生物节律；当Fus发生突变了之后，转基因动物的生物钟也发生了变化。当然，进一步我们更想知道，在额颞叶痴呆这样的疾病当中，如果在早期能够改善病人的节律，是否会有治疗作用呢？这部分实验还有待进一步探究。
虽然现在还没有完全解开张奶奶和她哥哥的患病之谜，但是这个研究也为整个知识拼图贡献了一部分。我们也希望更多的同学能够来神经所，大家一起继续解密。