中科院之声
2014-04-10 11:35:44国际学术期刊Cell子刊Cell Reports近日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵课题组的最新研究成果，报道了铁及血红素代谢通过调节p53蛋白的稳定性直接调节细胞内p53信号通路功能的全新的分子机制。
这项工作既有助于阐明机体铁代谢水平过高(又称铁过载，iron excess)促进多种癌症发生发展的机制，对基于降低机体铁代谢水平(iron deprivation)的肿瘤个性化治疗也具有重要启示意义。
细胞抑癌因子p53蛋白是细胞内通过调节细胞周期、DNA损伤修复、肿瘤药物敏感性及肿瘤代谢等对抑制肿瘤发生发展起关键性的作用。
有报道认为，p53蛋白也是细胞响应氧化还原信号的主要调控因子，但迄今研究不够深入。文章共同作者博士生沈佳、盛相鹏和ZeNan Chang等通过多种实验及生物信息学手段，发现在铁过量时细胞抑癌因子p53蛋白下调。
铁代谢过程中的中间产物，血红素(heme)能直接与p53蛋白相互作用，主要是通过结合p53蛋白上DNA结合域内的CACP基序改变p53蛋白的构象，从而干扰p53蛋白与其下游靶基因DNA形成复合物影响基因的转录与表达，并且促进p53蛋白从细胞核内输出至细胞质，最终导致p53蛋白降解加速。
数据表明，铁螯合剂处理可以显著增加p53蛋白的稳定性并诱导p53依赖的细胞周期阻滞等。另外，细胞及小鼠成瘤实验表明，细胞内正常p53信号途径的存在与否决定肿瘤对铁螯合剂敏感性。这也许可以部分解释iron deprivation抑制肿瘤效应的选择性。
一个普遍的误解是血红素只存在于血红细胞等少数细胞或组织中的血红蛋白肌红蛋白。实际上，细胞内重要的代谢酶如过氧化物酶、膜受体、核受体、RNA加工以及氨酰tRNA合成酶等都以血红素作为重要辅基。通讯作者的早期工作发现了细胞内蛋白质泛素化-蛋白酶体系统中调节血红素代谢途径的重要蛋白可以特异性地结合血红素，其功能也可以被血红素代谢水平和血红素介导的氧化还原及气体信号所调节。
该研究首次揭示了铁及血红素代谢通过调节p53蛋白的稳定性直接调节细胞内p53信号通路的功能，不仅对于铁过载促进肿瘤发生发展提供了可能的机制性认识，也可能有助于改进和扩大基于iron deprivation的肿瘤个性化治疗。该发现也为研究p53信号途径的调控及功能开拓了新的视角。与临床及药物筛选相关的研究也正在展开中。