这些⼈为啥半夜在屠宰场找花猪？
研究⽣朱辞的⼀声惊呼，打破了实验室的宁静。她率先观察到能⾃动形成类似果冻的凝胶多肽分⼦。时间是2022年3⽉11⽇下午。湖南⼤学教授史俊峰课题组2019年起就开展⽩癜⻛新药的研究，他带着学⽣，当时正致⼒于解决治疗⽩癜⻛的多肽药物在⼈体内易降解、难成药的问题。
“必须尽快找到⿊⽩相间的猪取样！”课题组决定连夜找样品。“追这项研究近3年了，⼤家都没⼼思休息。”史俊峰说。朱辞和同事王卓乐找到符合要求的⽣猪屠宰场时，已是晚上10点多。挂满悬挂式传送带的“⾁林”、待宰猪圈⾥的粪尿、屠宰⻋间残留的猪腥味……眼前的场景和闻到的⽓味对他们来说新鲜⼜刺激，但他们来不及多想，快速取样。
“回到实验室已是凌晨，⼤家连夜⼯作，⼤约7天后，第⼀次实验就获得成功。”史俊峰说，团队新发现的凝胶分⼦，经验证能真正促进⿊⾊素⽣⻓。直到最近，这⼀研究成果才发表在ACSNano上。
夜半找猪遇“知⾳”回忆整个研究过程，团队成员们对“夜半找猪”记忆犹新。“可以说那是我参加研究⼯作以来印象最深刻的⼀次经历。”论⽂作者之⼀、科研助理王卓乐说。
“课题组发现多肽MC1R激动剂后，需要找到刚割下来的猪⽪进⾏实验验证，且要在屠宰后5分钟内取样，结果才有说服⼒。”论⽂通讯作者史俊峰说，在此之前的相关实验只需在实验室完成。新发现来得如此突然，去哪⾥找合适的屠宰场是个问题。他当即组织课题组成员发动⼀切⼒量寻找屠宰场，⼏乎找遍了⻓沙周边，终于在浏阳市的⼀家屠宰场发现了宁乡花猪。
“实验⽬的是验证多肽MC1R激动剂能否促进⿊⾊素⽣成，因此猪必须是⿊⽩相间的，纯⾊的不⾏，⽽宁乡花猪因全身呈⿊⽩花⾊得名。”王卓乐说，⿊⽩相间的猪⾃身可产⽣⿊素，课题组只需取⽩⾊猪⽪部分验证激动剂能否⽣成⿊素即可。找到合适的屠宰场后，王卓乐和论⽂第⼀作者朱辞⽴即前往。当晚10点左右，他们才赶到这个距离学校有⼀个半⼩时⻋程的屠宰场。
“⽬的地并没有准确的定位，当时天⾊已⿊，我们找了很久才迷迷糊糊找到屠宰场。”本就有些怕⿊的朱辞，那晚更害怕，⼀是怕⼤半夜找错⻔被⼈骂，⼆是怕惊动家⽝。屠宰场⼀般在凌晨3点左右开始⼯作，这样屠宰⼯作完成后正好可以在天刚亮时将新鲜猪⾁送往各个⽣鲜市场。“我们等了⼏个⼩时才开始屠宰。”王卓乐回忆，他们和屠宰场⽼板闲聊得知，⽼板是湖南农业⼤学的研究⽣，毕业后回乡发展⽣猪产业。“当时有种找到‘知⾳’的感觉。
”
“我也是做科研出身的，样品就直接送你们了！”屠宰场⽼板得知⼆⼈是专程为做科研来取样品后，⾮常热情地接待了他们。王卓乐和朱辞原本做⾜了准备，带了各种⼿术设备，但取样过程还是颇为“坎坷”。“我们发现猪⽪太厚，⼀般的⼿术⼑割不动。”屠宰场的师傅⻅状直接拿着⼑具上⼿，快速取到了样本。赶回实验室已是凌晨。“课题组直接做实验，不知不觉就天亮了。
”王卓乐说，⼤约7天后，课题组发现的激动剂终于让猪样本⻓出了⿊⾊素。“实验⼀次就成功了，⼤家很兴奋，3年多没⽩忙活，这就够了。”史俊峰说。
⽬前，王卓乐和朱辞都已⾛上新的岗位。他们告诉《中国科学报》，待成果成熟后，还要将这⼀好消息告诉屠宰场⽼板。找到调控⿊素细胞的“路”谈起深夜屠宰场取样的经历，就不得不提促成这件事的源头——⽩癜⻛。⽩癜⻛是⼀种⾊素脱失疾病，其主要病理特征是⽪肤⿊⾊素细胞功能丧失，⽆法正常分泌⿊⾊素，导致⽪肤表层出现⽩斑。通俗地说，就是⽩癜⻛患者体内的⿊素细胞受损了。
从⼤⼩城市⾥常⻅的⽩癜⻛医院，便可知这是⼀类较为普遍的疾病，其全球发病率为0.5%⾄2.0%。据统计，我国⽬前约有3000万名⽩癜⻛病⼈，其中⻘壮年为⾸要发病⼈群。“那些标榜有各种秘⽅、偏⽅的⽩癜⻛医院⼤多缺乏有效药物。”史俊峰说，⽬前美国⻝品和药物管理局、欧洲药品管理局都未批准任何⽤于治疗⽩癜⻛的特效药物。临床上对于⽩癜⻛的治疗可分为光照治疗、⼿术治疗、局部治疗，但副作⽤⼤且易复发。
因此，开发新的药物对治疗⽩癜⻛⾄关重要。
⿊素⽪质素受体（MCR）是⼀种G蛋⽩偶联受体，共有5个分⽀，它们分别调控不同的⽣理功能。其中分⽀⼀“MC1R”与⽪肤和⽑发⾊素沉着密切相关，因此它是⽩癜⻛治疗的潜在靶点。MC1R与促⿊素细胞刺激素MSH结合可刺激⿊⾊素细胞，通过⼀系列级联反应合成⿊⾊素。但MSH有3个亚型，单个亚型可同时调控⼏个MCR成员，不具备特异性。因此，开发⼀种能专⻔调控MC1R的药物很关键。
“MSH不只调控⾊素⽣成，还调控⻝欲、性欲、免疫等⽣理活动，其调控机制复杂、不够‘专⼀’。我们要做的就是找到⼀条调控MC1R的专属通路，让药物精准‘带路’去治疗⽩癜⻛。”史俊峰说。合作研究团队在前期⼯作中，发现线性多肽γ-MSH类似物在MC1R上有较好的选择性和效率，这意味着MC1R这条“路”是⾏得通的。
“路”虽然找到了，但可惜的是这个线性多肽容易降解，半衰期短，⼀般不⾜30分钟便没了药效，难以成药。
接下来要解决的，就是延⻓多肽药物的药效。能⾃组装的“乐⾼”多肽多肽是蛋⽩质⽔解的中间产物。多肽药物合成技术⽇臻成熟，但⼈体内的酶可以降解多肽，多肽在体内停留时间过短是限制多肽成药研发的关键。截⾄2020年底，全球市场上有80多种多肽药物，其中很⼤⼀部分靶点是G蛋⽩偶联受体家族。
“G蛋⽩偶联受体家族的成药可能性很⼤，我们⼀直在关注它。”史俊峰说，在开展了⼤量实验的基础上，课题组偶然发现了⼀种多肽MC1R激动剂，它能够在⽣理条件下⾃动组装并形成凝胶。激动剂是相对于抑制剂⽽⾔的，它是⼀类能够增强活性的分⼦。
多肽MC1R激动剂的功能，就是激活MC1R并使其合成更多的⿊⾊素。“如同砌砖头造⼤房⼦，这些激动剂能够像⾃动组装的乐⾼积⽊⼀样，⾃发驱动组装形成新的具有特定结构的聚合物。
”史俊峰说。史俊峰打⽐⽅说，⼈体的酶可以降解单个多肽分⼦，但当多肽⾃动组装后，就好⽐从⼀根筷⼦变成⼀捆筷⼦，⽽酶“折不断”⼀捆筷⼦。课题组研究发现，该激动剂特异性结合MC1R后，通过上调酪氨酸酶活性、酪氨酸相关蛋⽩和酪氨酸酶的蛋⽩表达⽔平促进⿊⾊素的⽣成。在猪⽪及⼩⿏身上均能有效促进⿊⾊素⽣成，且凝胶制剂⽐游离多肽分⼦具有更好的药效。
“以前的多肽药物不到半⼩时就被降解，新开发的凝胶制剂在⽜⾎清蛋⽩中48⼩时后依然有50%存留。”史俊峰表示，⽬前，由多肽MC1R激动剂制成的凝胶制剂，已进⾏透⽪给药研究，并申报了PCT专利和中国专利，还获得了⽣物医药公司的资助，正在开展临床转化研究。“已有不少患者联系我们希望试药。
患者往往对注射药物的接受度不⾼，所以我们将其做成了微针以减少注射带来的疼痛，希望后期能进⼀步将其做成像化妆品⼀样的涂抹制剂，涂⼀下即可治疗⽩癜⻛。”史俊峰说。
据介绍，该成果⾸次系统性研究了通过调控MC1R的功能来治疗⽩癜⻛，为⽩癜⻛的治疗提供了候选新药。论⽂审稿⼈表示，该研究发现了⼀种可在⽣理条件下发⽣⾃组装形成富含纤维的⽔凝胶的MC1R激动剂。该激动剂可通过上调酪氨酸酶和酪氨酸相关蛋⽩的表达促进⽪肤⾊素沉着，因此有望成为治疗⽩癜⻛的新型药物。这项研究⾮常有意义，具有极⾼的转化医学价值。