睡眠对每个人来说至关重要。但为什么有的人只需睡四五个小时就精力充沛，而有的人却需更久的睡眠时间来恢复精力呢？北京生命科学研究所资深研究员刘清华团队通过对小鼠的研究，发现了调控小鼠睡眠时间的关键信号通路，阐明了睡眠时间受转录调控的分子机制，帮助人们理解人类的睡眠异常现象，并为修复或调整睡眠提供指导。相关研究成果12月8日在线发表于《自然》。
睡眠广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物中。然而，不同动物的睡眠时间却存在巨大差异，比如长颈鹿每天只需要两小时睡眠，而蝙蝠需要20小时。与此同时，同类种群内部也存在着拥有不同睡眠模式的群体，如天然短睡眠者、发作性睡病者、睡眠状态提前综合征患者等。
关于睡眠基因研究中，较为突出的工作之一是日本筑波大学教授柳沢正史等在小鼠的正向遗传学筛选中发现了一个“Sleepy（嗜睡）”突变体。该突变体中Sik3基因的点突变造成外显子13的跳读，这使得它表达具有“嗜睡”功能的突变蛋白，从而使突变小鼠每天睡眠时间增加4至5个小时。
研究人员首先选择敲除了SIK3基因的上游激酶LKB1。LKB1即“肝激酶B1”，是一种蛋白激酶，在包括肝脏、大脑等在内的多个器官中均有表达。研究人员在成年鼠脑敲除LKB1后发现，小鼠睡眠时间减少了3小时以上，这说明LKB1也是促进睡眠的蛋白激酶。
他们通过筛选发现，另一与HDAC4/5相关的转录因子CREB也能抑制睡眠。一系列分析和实验结果表明，HDAC4和CREB可能结合在相同靶基因的同一位置，并且同向调控其转录水平，这一结果与HDAC4和CREB在睡眠调控中扮演的角色相一致。
这一系列工作首次揭示LKB1-SIK3-HDAC4/5-CREB是调控小鼠睡眠时间的关键信号通路，阐明了睡眠时间受转录调控的分子机制。其中，Lkb1、Sik3、Hdac4、Creb1都是必需基因，而Hdac4和Hdac5是冗余基因。
刘清华表示，我们建立的成年小鼠体细胞遗传睡眠研究平台，将为睡眠及其他神经生物学领域的遗传研究带来新的方法和视角。同时，此次发现的转录分子通路对睡眠的调控作用保守存在于小鼠、果蝇、线虫中，也有可能存在于更低等的动物中。