制药业长期以来有一种假设，即药物分子进入细胞后会均匀分布。对此，生物学家Rick Young表示，“这与事实相去甚远”。在近日发表于《科学》的一项研究中，美国怀特海德研究所的Young和同事发现，抗癌药物化合物精确集中在细胞某些位置，这是一种称为相分离的现象。所有细胞都会通过相分离将其成分分开。该研究结果对关于小分子治疗药物的作用、动力学和分布的基本假设是一种挑战。
它们为对抗新冠病毒的药物设计提供了新策略，或有助于解释为什么这么多在实验室培养皿中有效的疗法最终都无法用于实际治疗。荧光标记的抗癌药物顺铂分子聚集在细胞的液滴中。生物材料有一种在细胞内建立秩序的简单方法。就像熔岩灯中的斑点或水中晃荡的油一样，蛋白质、核糖核酸和其他细胞成分可以自我组织成被称为凝聚物的液滴，这有助于分隔细胞内部。
此前的研究已经表明，这种效应发生在天然分子中，但最新研究发现，合成化合物可以通过类似方式选择性地隔离在液滴中。这一现象可以使某些药物更有效地到达其目标，同时限制导致有害副作用的毒性。在这项研究中，Young团队追踪了五种小分子抗癌药物在凝聚物、试管实验和培养的人类癌细胞中的动态。他们从许多化疗方案的基础药物顺铂开始。
通过将顺铂与已知在细胞核中形成凝集物的蛋白质混合，研究人员发现，顺铂选择性地聚集在基因激活蛋白形成的名为MED1的液滴中。Young说：“我们研究的每一种抗癌药物都集中在这些相分离的凝聚物中。”该团队目前正试图找出药物分子进入凝聚物的原因。“如果我们能更多地了解分子的‘语法’，那么就有可能修改小分子，使其集中在正确位置。”该研究论文合著者、怀特海德研究所肿瘤学家Isaac Klein说。
Klein和合作者、怀特海德研究所分子生物学家Ann Boija在过去的两个月中将这项工作的经验应用于对抗新冠病毒。在未发表的实验中，他们发现与新冠病毒复制机制有关的三种关键病毒蛋白以凝聚体的形式聚集在一起，可以吸收和浓缩药物化合物。相分离“从现在开始将成为药物研发的一部分”，美国生物科技公司Dewpoint Therapeutics首席科学家Mark Murcko说。
但是，并不是所有人都相信这一点。加州大学伯克利分校生物化学家Robert Tjian说，科学家们急于将凝聚物与多种生物过程联系起来。他担心，像Young这样的论文所引起的兴奋，可能会引发一场对设计用于进入相分离的液滴的药物的研究，而这些药物将被设计进入可能只存在于实验室中的相分离液滴。