大脑中错放的RNA会破坏神经元，让人们无法控制行动，甚至患上亨廷顿舞蹈病。美国麻省理工学院的神经科学家如今发现，造成亨廷顿舞蹈病患者神经元死亡的重要原因，可能是对线粒体非正常释放的遗传物质的免疫反应。线粒体是提供能量的细胞成分。这项研究全面跟踪了不同类型的脑细胞如何应对导致亨廷顿舞蹈病的突变。
研究人员测量了在疾病发展不同阶段的不同细胞类型中，亨廷顿舞蹈病死亡病例的大脑样本与正常人的RNA差异，以及经过不同程度基因突变改造的小鼠RNA水平。相关论文近日刊登于《神经元》。“线粒体释放的这些RNA看上去就像病毒RNA，这引发了先天免疫，并可能导致细胞死亡。”该研究通讯作者、麻省理工学院大脑与认知科学系副教授Myriam Heiman说，“我们相信这是触发炎症信号通路的一部分。”
亨廷顿舞蹈病是一种染色体显性遗传导致的脑部退化疾病，可使患者丧失对运动和思想的控制能力。患者会出现颤搐等舞蹈症状，最终可能过早死亡。在全球范围内，每10万人中有3到10人受该疾病影响，目前没有治疗方法。该疾病以美国内科医生乔治·亨廷顿的名字命名，他在1872年描述了这种疾病。100多年来，科学家一直在探索这种疾病。1993年，科学家发现引起亨廷顿舞蹈病的基因突变位于4号染色体短臂的顶端附近。
但没有人知道突变亨廷顿蛋白（mHTT）是如何破坏神经元的。
亨廷顿舞蹈病是一种晚期才会表现的神经退行性疾病，但小鼠研究和发病前突变携带者的神经影像学研究均表明，亨廷顿舞蹈病可能会影响神经发育。
7月16日刊登于《科学》的这项研究指出，携带亨廷顿舞蹈病突变的人类胎儿（妊娠13周）组织，在发育皮质中显示出明显的异常，包括突变的亨廷顿蛋白和连接复合蛋白的定位错误、神经祖细胞极性和分化的缺陷、异常的纤毛发生以及有丝分裂和细胞周期进程的改变。因此研究人员表示，亨廷顿舞蹈病对神经发育有影响，而不仅仅是一种退行性疾病。
为了更好地探究亨廷顿舞蹈病的秘密，Heiman研究组采用了两种不同的筛选技术，测量正在被翻译的mRNA（TRAP）能用于小鼠模型，而单核RNA测序可用于小鼠和人。结果令人惊讶。他们发现，线粒体中的RNA被错放在被称为刺突投射神经元的脑细胞中，从而破坏了这些神经元，导致了致命的神经症状。研究人员观察到，这些游离的RNA在细胞中看起来与从细胞核中提取的RNA不同，并引发了有问题的免疫反应。
Heiman表示，他们还发现了基因表达上的重大差异，包括与重要神经功能有关的差异，如突触回路连接和生物钟功能。此外，该团队发现神经元中这些基因转录改变的主要调节因子可能是视黄酸受体b转录因子（Rarb）。“这可能是一个对临床有用的发现，因为有药物可以激活Rarb。”Heiman告诉《中国科学报》，“如果能够抑制转录失调，我们就能够改变疾病的结果。但这是一个需要验证的重要假设。”
实际上，除了小鼠模型，猪也在为该领域的研究“出力”。2018年，研究人员首次利用基因编辑技术CRISPR-Cas9和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，能精准模拟出人类神经退行性疾病。
此外，鲁伯埙团队2019年开创性地提出基于自噬小体绑定化合物的药物研发原创概念，并通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿舞蹈病致病蛋白的小分子化合物，有望为临床治疗带来曙光。