回忆起2016年做真菌性脑膜炎研究之初的情形，中国科学院微生物研究所研究员王琳淇仍清楚地记得和学生陈磊之间的那次对话。因为研究课题难，做导师的王琳淇想让陈磊做个简单的课题先毕业，但陈磊本着团队一贯坚持的原则，坚持挑战难题。果然，因为这项研究，陈磊的博士学位证书晚拿了两年。好在经过7年多‘长跑’，他们终于拨云见日，发现了真菌性脑膜炎的耐药机制，找到了潜在的针对性治疗策略。
1月16日，相关研究成果发表于《自然-微生物》。
真菌性脑膜炎是最危险的一类真菌感染疾病，感染致死率达40%以上。新生隐球菌作为真菌性脑膜炎的头号病原体，不仅会感染免疫缺陷患者，还容易感染老年群体以及有基础疾病的群体，每年在全球导致约18万人死亡。但应对这一真菌的手段极为有限，杀菌类药物仅有两性霉素B，感染病死率、临床治疗失败率和复发感染率高。其致病机制究竟是什么？复发率为何居高不下？
2016年，王琳淇带领团队尝试回答这一医学难题。他们系统评价了约340种代谢物对两性霉素B杀菌效果的影响，出乎意料地发现葡萄糖竟然是关键影响因子。
人脑的葡萄糖浓度在各个器官中是最高的，用以提供能量。研究团队在人脑脊液中去除并重新加入葡萄糖，发现葡萄糖会显著诱导新生隐球菌对两性霉素B的耐受能力。这背后的机制就像一场微型的‘拔河比赛’。
论文通讯作者王琳淇向《中国科学报》解释说，两性霉素B主要通过结合真菌细胞膜中的麦角固醇对细胞进行‘打孔’，从而杀死细胞。葡萄糖就像‘啦啦队’，当外界葡萄糖浓度很高时，会让真菌转录调控蛋白Mig1进入细胞核，促使真菌细胞产生更多的肌醇磷酸化神经酰胺（IPC），在细胞膜上与两性霉素B‘拔河’，以争夺麦角固醇。
IPC与麦角固醇的亲和力更高，在拔河中‘力气’更大，导致两性霉素B不能与麦角固醇有效结合，从而无法杀伤真菌细胞，导致耐药的发生。
由于其耐药性，新生隐球菌被世界卫生组织列入‘优先真菌病原体名录’的最高优先级之一。发现其致病机制只是第一步，如果想降低脑部新生隐球菌对药物的耐受水平，就需要干预大脑内的‘拔河比赛’。王琳淇与团队将目标锁定在能够抑制IPC合成酶的药物——金担子素A。
这种药物能够与两性霉素B形成合力，限制IPC争夺麦角固醇，从而有效消除葡萄糖诱导的真菌表型耐药。小鼠实验表明，金担子素A与两性霉素B联用，对于真菌性脑膜炎的治愈率明显优于临床推荐的两性霉素B-氟胞嘧啶治疗策略。当治疗周期为7天时，如果使用临床推荐的治疗方案，实验小鼠的大脑中仍会被检测出残存的隐球菌。而采用新的治疗方案后，70%的小鼠大脑中的隐球菌会被完全清除。
隐球菌性脑膜炎进程中葡萄糖诱导的表型耐药机制的揭示，意味着王琳淇团队在国际上开辟出真菌体内表型耐药研究的‘新赛道’。相关技术方法没有可参考的借鉴，王琳淇和团队只能通过自主研发解决问题。
为了去除人脑脊液样本中的葡萄糖，他们开发出了原位酶解方法；通常只有部分细胞会对药物产生耐药表征，他们就与北京大学教授白凡合作，开发了异质性的单细胞评测手段；将大分子药物递送到大脑十分困难，他们就与西南大学教授李翀团队合作，建立了脑靶向脂质体包裹递送机制。目前，研究团队正在尝试把新的药物联用策略推进至临床，以期降低真菌性脑膜炎的病死率。