中国科学报2023-09-09 19:31:21编译｜李⽊⼦《⾃然-代谢》8⽉31⽇发表的⼀项重要进展，为全球10亿肥胖患者带来希望。由韩国基础科学研究所（IBS）认知与社会中⼼（CCS）主任C.Justin LEE领导的研究⼩组发现，下丘脑外侧的星形胶质细胞调节着⼀组神经元GABRA5，⽽GABRA5充当着体重调节的“开关”。
此外，研究⼩组还宣布，使⽤新开发的药物“KDS2010”进⾏的动物实验已取得成功，该药物使⼩⿏在不限制饮⻝的情况下成功减肥。
⻝物摄⼊和能量消耗之间的复杂平衡是由⼤脑中的下丘脑监督的。虽然已知外侧下丘脑的神经元与脂肪组织相连并参与脂肪代谢，但它们在脂肪代谢调节中的确切作⽤仍然是个谜。研究⼈员在下丘脑中发现了⼀簇神经元，后者专⻔表达抑制性神经递质GABA（γ-氨基丁酸）的受体。该簇神经元与GABAA受体α5亚基相关，因此被命名为GABRA5簇。
在饮⻝诱导的肥胖⼩⿏模型中，研究⼈员观察到GABRA5神经元的起搏器放电明显减慢。研究⼈员继⽽尝试⽤化学遗传学⽅法抑制这些GABRA5神经元的活性。这导致棕⾊脂肪组织产热，即能量消耗减少，造成脂肪积累和体重增加。反之，当下丘脑的GABRA5神经元被激活时，⼩⿏能够成功减肥，表明GABRA5神经元可能充当了体重调节的开关。
出⼈意料的是，研究⼩组发现，下丘脑外侧的星形胶质细胞能够调节GABRA5神经元的活动。研究表明，随着活性星形胶质细胞的数量和体积增加，它们开始过度表达MAO-B酶（单胺氧化酶B）。这种酶在神经系统的神经递质代谢中起着⾄关重要的作⽤，主要在反应性星形胶质细胞中表达。这最终会产⽣⼤量的补性GABA，从⽽抑制周围的GABRA5神经元。
研究还发现，抑制反应性星形胶质细胞中MAO-B基因的表达可以减少GABA的分泌，从⽽逆转GABRA5神经元的不良抑制作⽤。使⽤这种⽅法，研究⼈员能够增加肥胖⼩⿏脂肪组织中的热量，这使它们即便在摄⼊⾼热量饮⻝的情况下也能实现减肥。实验证明，反应性星形胶质细胞中的MAO-B酶可以在不影响⻝欲的情况下成为治疗肥胖的有效靶点。
此外，⼀种选择性和可逆的MAO-B抑制剂“KDS2010”⽬前正在进⾏1期临床试验，并在肥胖⼩⿏模型上进⾏了测试。这种新药产⽣了显著效果，在不影响⻝物摄⼊的情况下，使脂肪积累和体重显著减少。“KDS2010有望成为在不抑制⻝欲的情况下有效对抗肥胖的下⼀代肥胖治疗药物。”C.Justin LEE说。