全球攻关探究乙肝治疗路径

作者: 卜叶

来源: 中国科学报

发布日期: 2018-12-06 07:23:44

乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝硬化、肝癌发生的重要原因。尽管治愈乙肝的方法尚未找到,但目前的候选药物几乎已经瞄准了HBV复杂生命周期中的每一个点。许多研究人员认为,如果不消灭cccDNA,乙肝病毒感染将无法完全治愈。最近对该病毒复杂生命周期的深入研究提供了新的抗病毒潜在靶标。目前国际上针对乙肝治疗药物的研究有六大方向,随着研究的不断深入,治愈乙肝的希望越来越大。

乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝硬化、肝癌发生的重要原因。人类对HBV的研究历时多年,抑制病毒的疫苗早已上市,尽管治愈乙肝的方法尚未找到,但目前的候选药物几乎已经瞄准了HBV复杂生命周期中的每一个点。世卫组织发布的《2017年全球肝炎报告》显示,目前全球大约有3.25亿人感染慢性乙肝病毒或丙肝病毒。目前,世卫组织已将病毒性肝炎列为全球公共卫生面临的重要威胁之一。

不同于丙肝病毒只存于细胞浆中且清除后即可治愈,乙肝病毒在细胞核中,存在一个复制模板——共价闭合环状DNA(cccDNA),能够源源不断地制造小病毒。现阶段乙肝的治疗方法,为抗病毒和免疫增强剂的组合,包括两种抗病毒药物,一种是核苷(酸)类似物,另一种是干扰素。许多研究人员认为,如果不消灭cccDNA,乙肝病毒感染将无法完全治愈。最近对该病毒复杂生命周期的深入研究提供了新的抗病毒潜在靶标。

陈绪林介绍说,目前国际上针对乙肝治疗药物的研究有六大方向,包括病毒组装和核衣壳化抑制剂、表面抗原分泌抑制剂、病毒包膜抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV进入抑制剂以及针对病毒mRNA的RNAi药物。这些药物分别作用于病毒感染的不同阶段,随着研究的不断深入,治愈乙肝的希望越来越大。在HBV的生命周期中,从感染到新病毒生成,几乎每一个已知的步骤都是至少一种新药的靶点。

另外科研人员设计出一些全新的免疫调节剂,以产生特定的有益反应或抑制有害反应。许多研究人员怀疑,与艾滋病病毒一样,从不同角度攻击该病毒的联合治疗最终最有可能成功。据不完全统计,当前将近50种潜在的治疗方法正在研发中,它们要么直接攻击病毒生命周期的不同阶段,要么增强宿主的免疫力。目前在人体试验中发现了30多种药物,是过去10年的3倍。美国吉利德(Gilead)正致力于研发一种类似的抗乙肝病毒武器。

研究发现,该药物在土拨鼠体内效果良好,可将cccDNA降低到无法检测的水平,目前该药物正处于II期临床试验阶段。研究人员发现,要证明任何一种治疗方法是否能显著耗尽cccDNA是一项艰巨的任务。直接监测cccDNA意味着对患者进行多次痛苦的肝脏活检,目前的临床试验是通过测量药物对HBsAg水平和血液中病毒载量的影响,间接评估药物的疗效。

如果相对无痛和简单的细针抽吸肝脏可以捕获足够的组织,这种情况可能会改变。英国伦敦大学学院免疫学家Mala Maini使用细针抽吸法评估肝脏对乙肝病毒的广泛免疫反应,目前她正在与法国里昂大学的肝脏学家Fabien Zoulim合作,分析这项技术是否适用于cccDNA研究。

研究人员表示,与药物开发商对乙肝病毒日益增长的兴趣形成鲜明对比的是,美国国立卫生研究院(NIH)今年在乙肝病毒上只花了4400万美元,其中很少一部分用于“发现研究”。NIH贝塞斯达国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci赞同这一做法,他表示,当某一种治疗方法取得一些进展时,我们将投入更多的研究资金。

“目前国际上针对乙肝治疗的方法研究已经跨出了一大步,除了奋起直追,研究传统的中医药对乙肝治疗的贡献或许能为我国研究人员提供一条新路。”陈绪林说。

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