就像一把钥匙只能开一把锁一样，为了减少副作用，传统药物一般按照“一个分子、一个靶点、治疗一个疾病”的理念进行研发。而中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员汪胜与上海科技大学iHuman研究所研究员程建军、中国科学院上海药物研究所研究员徐华强合作，试图打造一把“万能钥匙”。
他们提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法——基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA），为针对复杂精神疾病的药物开发开辟了一条新路径。相关研究成果近日在线发表于《细胞》。
在中枢神经系统疾病治疗领域，由于疾病的发病机理复杂、症状表现千差万别，传统的单一靶点药物难以满足病患需求。因此，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物至关重要。血清素2A受体与1A受体是许多精神疾病药物的主要靶点。汪胜团队在前期研究中发现了一款药物，可以有效缓解精神分裂的症状，同时不会加速认知功能下降。在此基础上，团队尝试设计一种全新的策略，获得针对不同受体分子的“万能钥匙”。
论文通讯作者汪胜指出，简单地把不同化合物拼在一次的策略并不可行。在前期研究基础上，汪胜团队同程建军团队、徐华强团队展开深入合作，通过融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念——FSCA。
汪胜介绍，团队在海量化合物库中筛选得到了10个满足条件的分子骨架，发现其中7个骨架可以实现“动态可调”的功能。在此基础上，利用其中一个骨架结构，基于FSCA方法，以血清素1A受体和2A受体为蓝本，设计了代表性多靶点分子IHCH-7179。
冷冻电镜结构解析结果证实，当结合血清素2A受体时，IHCH-7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状；当结合血清素1A受体时，IHCH-7179则“舒展向上”。
进一步，他们在模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型中进行了实验，发现IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体，抑制小鼠精神错乱症状；通过激活血清素1A受体，改善精神分裂和痴呆小鼠的认知功能。这些结果表明，IHCH-7179具备用于多种中枢神经系统疾病治疗的潜力，有望成为一种多靶点、多效用的新型药物。