为什么女性比男性更易患自身免疫性疾病？对于这种差异，一种新解释出现了：在女性一半X染色体上发现的分子层可能引起不必要的免疫反应。近日，相关成果发表于《细胞》。包裹某些X染色体拷贝的蛋白质-RNA复合物导致女性自身免疫性疾病的患病率偏高。这种由RNA和蛋白质组成的分子层是X染色体失活过程的核心。研究人员此前认为，性激素和X染色体上有缺陷的基因调控是驱动自身免疫差异的因素。
现在，X染色体失活的核心蛋白质本身可以引发免疫警报，这一发现增加了问题的复杂性，并可能提供新的诊断和治疗机会。在所有自身免疫性疾病病例中，女性约占80%，其中包括狼疮和类风湿性关节炎等疾病。然而，如何解释这种性别差异一直是个谜。一个主要的怀疑对象是X染色体，因为在包括人类在内的大多数哺乳动物中，雄性细胞通常只有一个拷贝，而雌性细胞则携带两个拷贝。
X染色体失活抑制了大多数XX细胞中一条X染色体的活性，使其X连锁基因的“剂量”与雄性XY细胞相等。这一过程是高度物理化的：被称为XIST的长链RNA缠绕在染色体周围，吸引数十种蛋白质形成复合物，有效“封住”了染色体内部的基因。然而，并不是所有基因都“沉默”了，那些逃脱X染色体失活的基因被认为是一些自身免疫性疾病的基础。此外，研究人员在2023年报告说，XIST可以引发炎症免疫反应。
但这并不是故事的全部。大约10年前，论文作者之一、美国斯坦福大学医学院分子遗传学家Howard Chang注意到，许多与XIST相互作用的蛋白质是自身抗体被误导的免疫分子的目标。它们能够攻击组织和器官，导致自身免疫性疾病特有的慢性炎症和损伤。由于XIST通常只在XX细胞中表达，因此攻击XIST相关蛋白的自身抗体对女性的影响可能比对男性更大，似乎是合乎逻辑的。
为验证这个想法，Chang和同事研究了通常不表达XIST的雄性小鼠。研究人员对小鼠进行了生物工程改造，使其产生一种XIST，这种XIST不会使基因表达沉默，但形成了特有的RNA-蛋白质复合物。研究团队在小鼠中诱导了一种类似狼疮的疾病，并发现表达XIST的小鼠比不表达的具有更高的自身抗体水平。它们的免疫细胞也处于更高水平的戒备状态，这是易受自身免疫攻击的迹象，并且它们的组织损伤也更广泛。
值得注意的是，在狼疮、硬皮病和皮肌炎患者的血液样本中有相同的自身抗体。美国密歇根大学医学院皮肤科医生Allison Billi说，这表明XIST及其相关蛋白是“人体免疫系统很难忽视的东西”。美国宾夕法尼亚大学遗传学家Montserrat Anguera指出，数据表明，在小鼠中观察到的与XIST相关的机制和人类自身免疫状况直接相关，对人类疾病管理具有意义。
例如，针对这些自身抗体的诊断，可帮助临床医生检测和监测各种自身免疫性疾病。