得益于一项利用电子束快速揭示原子排列的技术，诸如用于药物的有机小分子结构可在几分钟而非数周内被推断出来。自本世纪初以来，这项被称为三维电子衍射的技术已被一些无机化学家和材料学家用于推断分子结构。不过，有机化学家并未广泛采用该技术，虽然其影响可能是革命性的。
今年10月中旬，两篇在线发表的论文描述了将这一技术用于药物的方法。和现有技术相比，最新方法使弄清有机小分子结构变得更加快速、简单。“我想肯定有很多人挠着头说，‘为何我们没早点这样做呢？’”利用相关技术研究诸如蛋白质等大分子的加拿大多伦多大学结构生物学家John Rubinstein表示。
寻找小分子结构的现有方法要求科学家生长用于分析的晶体。这是一个艰辛的过程，可能持续数周或者几个月。“研究中面临的真正障碍现在已经基本上被移除。”Rubinstein说。
知道原子在分子中如何排列，对于理解物质功能至关重要。例如，致力于开发新药的化学家依靠这种结构了解药物如何在体内起作用，以及它可能如何被调整，从而同治疗靶点结合得更加紧密或者减轻副作用。
几十年来，一项被称为X射线结晶学的技术被用于推断这种排列。不过，它会花费好几周的时间并且不一定奏效。首先，科学家需要“诱骗”分子结晶。随后，他们利用X射线束“轰炸”晶体。晶体的晶格结构导致X射线衍射，同时一个特殊的探测器会记录下由此获得的模式。此后，科学家利用软件分析模式阐明分子结构。
挑战随之而来，因为X射线衍射仅对大晶体奏效，并且晶体需要数周甚至几个月才能形成。同时，一些分子很难结晶，导致通过这种方式分析它们不太可行。一种替代方法是用电子束代替X射线。电子束可利用更小的晶体产生衍射模式。
2007年和2008年，德国美因兹市约翰尼斯古腾堡大学和瑞典斯德哥尔摩大学的科学家分别开发出自动利用电子衍射探测分子三维结构的方法。此前，研究人员不得不费力地将二维衍射模式整合起来，以获得这种三维结构。起初，该技术主要用于分析不像有机分子那样受到辐射严重影响的无机结构。
随后，美国加州大学洛杉矶分校结构生物学家Tamir Gonen在2013年开发出一个被称为MicroED的电子衍射版本。其可被用于诸如蛋白质等大型生物分子。如今，在两篇最新发表的论文中，Gonen团队和另一个来自瑞士的团队证实，电子衍射还可被用于阐明较小有机分子的结构。
斯德哥尔摩大学结构化学家Xiaodong Zou表示，科学家并不是第一次做这件事情，但它是对此类分析有多快捷、简单的重要展示。
在日前发表于德国《应用化学国际版》的第一篇论文中，由保罗谢勒研究所晶体学家Tim Grune领导的团队报告称，其创建的样机可利用来自电子显微镜的光束和兼容探测器寻找小分子结构。衍射模式被用于X射线结晶学的软件分析。“一切都是由此前存在的‘零件’构成。”Grune表示，“这真的只是系统的顺利集成。”
该团队利用这一设备寻找止痛药“扑热息痛”的结构。被分析的是由胶囊内部粉末形成的微小晶体。这些晶体仅有几微米长——比可用X射线衍射分析的晶体小很多。
在日前上传于预印本服务器ChemRxiv的第二篇论文中，Gonen团队采用MicroED技术破解了小分子而非蛋白质的结构。Gonen介绍说，这种转变“微不足道”。主要的调整涉及样品准备：不像脆弱的蛋白质需要被小心翼翼地处理，在这种情形下，他要做的只是研磨药物粉末。
该团队利用MicroED的改编版本寻找包括“布洛芬”和抗癫痫药“卡马西平”在内的药物粉末结构。这些晶体约有100纳米宽——体积是用于X射线结晶学的晶体的10亿分之一。同时，其结构可在不到30分钟的时间里被破解。
Rubinstein表示，一项已被用于其他领域的技术一直未被有机化学家广泛采用，实在是令人惊奇。“这种很好的解决办法几乎一直在人们的眼前。”Gonen将这种疏忽归咎于学科之间缺少沟通。他说，只有当他开始和化学家对话时，才意识到他们曾如此费尽心机地生长大晶体来分析小分子。“作为一名蛋白质结晶学家，我此前从未真的仔细想过小分子。”他说，“对于我们来说，小分子是我们试图消除的东西。”
此项技术引起了极大的兴趣，但也有一些限制。例如，一些小分子的三维结构导致了可能拥有不同化学效应的镜像分子，而利用电子衍射区分这些结构极具挑战性。Grune表示，不同镜像结构的区分要求进一步开发分析软件。电子结晶学的一个显著应用是寻找用于药物研发的潜在候选者。
不过，Gonen表示，最新技术可能还有其他应用，比如快速识别某种物质至关重要的取证工作。
Grune对于其工作将鼓励硬件制造商创建专门用于电子结晶学的新设备非常乐观。目前，研究人员往往依靠电子显微镜产生电子束，但它们非常昂贵，并且包括的组件比如镜头对于电子衍射并非必需。同时，它们尚未得到优化，无法更好地同用于分析的其他设备“合作”。Grune表示，有了专用设备，“人们只需要按个按钮，便可破解分子结构”。