48岁‘叫板’诺奖田瑞颖 卜金婷 中国科学报 2023-11-27 08:29:51转自公众号：科学网
难道切片被污染了？张丰揉了揉眼，连忙换了个小鼠的软骨切片，在将显微镜调大400倍后，奇怪的“红点”又出现了。他瞬间心跳加速——如果“红点”是血红蛋白体，那说明软骨组织能储存氧气！“我要得‘诺奖’了！”张丰回到家兴奋地跟妻子分享着新发现。
6年后，他证明了2017年的猜想，并于近日将研究成果发表于《自然》。虽然“得诺奖”是个玩笑，但这项研究的确与“诺奖”有关。近30年来，人们认为细胞感受缺氧是通过缺氧诱导因子（HIF）。2019年，诺贝尔生理学或医学奖就颁给发现该机制的William Kaelin等3位科学家。而空军军医大学副教授张丰与合作者发现了全新的软骨细胞耐受缺氧机制，打破了传统经典理论。
这是意外发现的切片照片。
2017年，在空军军医大学基础医学院病理学教研室工作的张丰，像往常一样用显微镜给刚出生7天的小鼠的软骨组织拍照。他突然发现，一颗颗褐色细胞核边上，都紧挨着一个类似红细胞形态的“双凹体”。担心是切片被污染，他又重新选取了切片观察，结果还是一样。张丰敏锐地意识到，这些“双凹体”很可能是软骨细胞自身产生的血红蛋白体。红细胞可以携带氧气，如果假设成立，这将是惊人的发现——软骨组织可以储存氧气！
人们一直认为，没有血管的软骨组织所需的氧气，来自周围组织内氧气的弥散。但组织快速生长或剧烈运动时，需要消耗大量氧气，此时就需要额外的氧气来源。Kaelin等人的传统经典理论认为，细胞感知和应对缺氧是通过HIF。经过两个多月的观察，张丰确定，无论是小鼠还是人体各个部位的软骨细胞，都存在大量的血红蛋白体。那么，血红蛋白体是软骨细胞耐受缺氧的关键所在吗？
为了找到答案，张丰光是敲除血红蛋白β亚基小鼠就用了两年多。他发现，去除软骨细胞中血红蛋白的产生，能够直接导致软骨细胞代谢失调和大量坏死。在一系列研究证明了血红蛋白体在软骨组织中的作用后，张丰又产生了一个疑问：血红蛋白体是如何形成的？
2020年底，张丰找到军事医学科学院生物工程所研究员孙强。
经过一年的摸索，他们发现，软骨组织细胞能够产生大量血红蛋白，并通过液-液相分离方式在细胞内形成聚集小体，为软骨细胞持续提供氧气。张丰还发现，软骨细胞中血红蛋白的产生受缺氧控制，所依赖的是上皮锌指蛋白1（KLF1），而不是经典理论中的HIF。一个全新的缺氧耐受调控机制就此被揭示。
近日，这项被审稿人评价为“一项重要的组织学和生理学发现”的文章正式发表于《自然》，它将给多种关节炎的发病机制研究及其治疗带来新的启发。
1994年，张丰考入空军军医大学临床医学专业。对于来自山西小县城的他来说，选择该学校理由很简单——离家近、没有学费、校名听起来很好。在该校教授李青的指导下，张丰完成了硕士和博士学业。这段允许自由探索，并得到充分支持的时光，在他心里悄然埋下了一颗种子。
博士毕业后，他留在空军军医大学西京医院病理科做临床工作。癌症切片、分析、出结果……除了这些周而复始的工作外，张丰总爱在周末或不值班时，钻到实验室搞研究。有一次，他想探究“双亲基因组在癌变过程中的变化规律”。为了找寻患肿瘤的骡子，张丰辗转陕北、宁夏和甘肃，最终在与骡马收购小贩的偶然交流中，得知山西一个偏远村庄能找到这种骡子。
但患肿瘤的骡子非常罕见，几个月才能碰到一头，每次“来货”电话一响，张丰就迅速前往“货源地”，一来一回就是两天。遗憾的是，他两年才找到7头患肿瘤的骡子，最后只有1头骡子的肿瘤染色体核型分析出来，这项研究被迫终止。即便如此，张丰还是越来越享受科学探索中的艰辛和乐趣。
2010年，做了5年临床工作的张丰决定“换道”。
35岁的他前往中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员陈德桂的实验室从事博士后研究。当时课题组在敲除小鼠Kdm6b基因时发现，新生小鼠的脊柱竟发生了弯曲。兼具丰富解剖组织学知识的张丰，承担了这个课题。自此，他放下做了10多年的癌症研究，转向当时在国内尚属“冷门”的软骨发育。张丰想：进入新的领域，可能会有意想不到的收获。的确，所有“弯路”都为2017年的重要发现和后期验证埋下了伏笔。
2013年，博士后出站的张丰回到空军军医大学，着手写作开展了3年的Kdm6b基因敲除小鼠研究的论文，并计划投给《基因和发展》。就在论文即将投出时，“噩耗”传来：论文中的一半内容被日本团队抢发了。40岁的张丰尴尬地站在亮起“红灯”的十字路口。短暂郁闷后，他又整装待发，将研究的另一部分拆解出来，发在了《分子细胞生物学报》。“咱中国有句老话，‘尽人事，听天命’。
”也曾有人劝他回到临床，毕竟收入会比做研究要多一些，但张丰十分确定自己所爱，“人到一定年龄时，人生之路需要做出选择。做自己喜欢的事情，才不会遗憾终生”。2017年，42岁的张丰成为副教授，作为竞聘者里年龄最大者，他大方地称赞一代比一代优秀，也开玩笑说自己是被拍在沙滩上的“前浪”。
回首这些曲曲折折的路，张丰甚至为此庆幸。如果没有论文被抢发、如果一路都是“绿灯”、如果也有学生做助手，那自己还会20多年待在科研一线吗？如果不深入一线，是不是会错过这个重要的发现？而成果在《自然》发表后的张丰，仍一如从前。他就坐在实验凳上，一袭洁白的大褂，早年的军姿依然挺拔。眼睛凝视显微镜的他，只关注“眼前”的世界。