研究揭示人类疱疹病毒的基因组包装机制

作者: 刘云涛、毕国强

来源: 中国科学技术大学

发布日期: 2019-05-31 17:00:00

中国科学技术大学研究人员利用冷冻电镜首次解析了人类疱疹病毒基因组包装的关键机制和DNA基因组结构,为预防和控制疱疹病毒引发的多种疾病提供了新思路,并有望改造疱疹病毒用于靶向治疗。

2019年5月30日,《自然》杂志在线发表了中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院博士刘云涛、教授毕国强与合作者的研究论文,该工作利用冷冻电镜首次解析了人类疱疹病毒基因组包装的关键机制以及病毒的DNA基因组结构,有助于预防和控制疱疹病毒引发的多种疾病,并可望改造疱疹病毒用于靶向治疗。

疱疹病毒包括囊膜、中间体蛋白层、衣壳和基因组四层结构,其中衣壳通常被视为一个正二十面体,其上有一个独特的DNA通道,是病毒基因组进出的地方。在疱疹病毒生命周期中,最关键的过程之一就是将DNA剪切酶“召集”到该DNA通道上,识别、包装和切割双链DNA,最终产生含有基因组的病毒粒子。

当病毒基因组在病毒衣壳内装满后,会发出某种信号,从而切除冗余的DNA以完成组装。由于缺乏病毒基因组和衣壳DNA通道的高分辨结构,人们对于病毒粒子的基因组包装过程知之甚少。为了攻克这一难题,研究人员建立了一套基于连续局部分类和对称性释放的重构方法,有效地从病毒的冷冻电镜照片中重建出DNA通道的原子分辨率结构和大部分基因组的三维结构,发现病毒基因组具有左手超螺旋的缠绕方式和一个无序核心。

进而,提出病毒可以通过序列识别和构象传递两种方式感知和传递基因组包装的信号,并发现病毒使用“刚性框架-灵活连接”策略获得不匹配的对称性,这种不对称性导致的棘轮运动可能是病毒DNA转运进出衣壳的结构基础。

理解疱疹病毒DNA转运和基因组包装信号获取和传递的基本规则,一方面有望针对性用于疱疹病毒引起的疾病的预防和控制;另一方面,这些发现有助于对疱疹病毒进行改造,使其成为更实用的载体工具,并用于靶向治疗或大脑神经环路示踪等。此外,病毒通过DNA超螺旋组装方式来减轻基因组组装过程中的DNA变形扭矩,对于揭示细胞的基因组组织结构有借鉴意义。

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