前⼏天看到⽹上在发⼀些⽹购的Paxlovid仿制药检测不出有效成分的事情。这当然给⽹上购买不受监管的仿制药敲了警钟。就像我之前说过的，这些所谓的仿制药，由于本身并未在中国上市，在没有任何监管的情况下没⼈能保证真假。
不过⼀些检测可能也给另⼀些⼈带来安⼼：有部分⽹购的仿制药测出了有效成分。像⼀些测评的⽂章⾥提到某种包装都没测出有效成分，另⼀种包装能测出。不少⼈看了或许会把这种测试报告当成了认购指南——测出有效成分的就是靠谱的，买那些就⾏了。
明确说⼀下：绝对不是这样！⽹上说的这些检测有效成分，测不出来的，这药肯定不⾏，可即便是测出来的，也不代表这种仿制版Paxlovid就是可以的。Paxlovid是复⽅，两个成分，也是两个不同的药⽚，⼀般⼈⽤的剂量，会包括两⽚奈玛特⻙（nirmatrelvir，真正抑制新冠病毒复制的成分，也是新药部分）以及⼀⽚利托那⻙（ritonavir，提升奈玛特⻙体内浓度的辅助药物，是个⽼药）。
正牌的Paxlovid包装⾥会说明要吃两⽚粉⾊的奈玛特⻙与⼀⽚⽩⾊的利托那⻙。如果是中度肾脏功能受损的⼈，吃⼀⽚粉⾊的奈玛特⻙与⼀⽚⽩⾊的利托那⻙。
⽹上那些检测，测的都是药⽚⾥有没有相应的化学成分。也就是说标着奈玛特⻙的药⽚⾥，化学成分有没有奈玛特⻙；⽽标着利托那⻙的药⽚，实际有没有利托那⻙。
但测出来有这些有效成分，不代表有效成分的量是对的。⼀⽚奈玛特⻙应是150毫克，⼀⽚利托那⻙是100毫克，⽹上那些测试只是说某些包装⾥有这些成分，没有说具体量对不对。
⽽且更为关键的是，判断仿制药合不合格，需要的是⾎药浓度等效，含有有效成分甚⾄有效成分量⼀样，都不⾜以说明⾎药浓度等效！
药物只有被⼈体吸收后才能起作⽤，好⽐糖尿病患者需要注意饮⻝对⾎糖的影响，这时不仅要看饮⻝⾥的含糖量，更要考虑这些“糖”有多少能被⼈体吸收。⼀个橙⼦打成橙汁以后，含糖量不会变，但榨汁的过程会让更多的糖处于“⾃由”状态，同时也会除去⽔果中⼤部分膳⻝纤维，后者会延缓糖的吸收，两厢组合，结果就是橙汁的糖更容易被⼈体吸收，升糖作⽤更强。
药物也是类似，Paxlovid要起效，不光是要有两⽚总计300毫克的奈玛特⻙，⼀⽚100毫克的利托那⻙，更关键的是这两个成分在⼈体内达到⼀定浓度，也就是⾎药浓度。
参考学术期刊上发表过的Paxlovid⾎药浓度研究：如果仅有奈玛特⻙，虽然这是抑制新冠病毒的活性成分，但它很快就被⼈体代谢掉了，没法在⼈体内维持在有效抑制病毒的浓度上。⽽加⼊了利托那⻙就可以维持在⾜以⾼效抑制病毒的浓度超过12⼩时。这也是为什么Paxlovid是⼀天服⽤两次，这样可以全天维持对新冠病毒的⾼效抑制。
所以，你拿到⼀份Paxlovid“仿制药”，这份药能起作⽤，都不光是⾥⾯需要含有奈玛特⻙这个活性成分，以及这个成分的量是对的，必须要最后被⼈体吸收后，⾎药浓度能和正版的Paxlovid相似。
⽐较⾎药浓度也是现实世界⾥仿制药⼀致性评价的关键。像仿制药，我们的要求是它和正牌，在活性成分、剂量等⽅⾯⼀致，这是药学等效的标准。
除了药学等效，仿制药还必须做到⽣物等效——Paxlovid这样的⼩分⼦药物，⼀般是指仿制药的⾎药浓度与正牌类似，允许的范围是以正牌为基准，在80-125%这个区间内。
⽹上公布的仿制版Paxlovid的测试，其实连药学等效都不⾜以证明，更谈不上⽣物等效。所以不要看到某个包装测出来有活性成分，就以为这是有⽤的。这些仿制药不在中国上市，不⽤经过任何监管，也就是说没有任何⼈知道它们有没有做⼀致性评价，也没有任何⼈可以说这些仿制药是可靠的。
实际上，只有通过了与正牌的⼀致性评价，并且经过监管机构审核包括⽣产质量等各⽅⾯都没问题，允许上市了的才能叫仿制药。⽹上那些“仿制药”，这些都没有，严格来说只能被称为“假药”。
此外，做到⾎药浓度⼀致不是那么简单的事。不要以为有活性成分、活性成分的量不少就可以做到同样的⾎药浓度。有些药物分⼦因溶解度有限等各种因素，都是要经过特殊制剂才能达到必要的⾎药浓度。这⽅⾯Paxlovid⾥⾯的那个⽼药利托那⻙还是个典型。
利托那⻙作为HIV抑制剂开发，但它抑制HIV病毒能⼒很弱，后来都是利⽤它抑制药物代谢酶CYP3A4的作⽤，⽤于改善其它药物在⼈体内的代谢特征（像在Paxlovid⾥维持抗病毒成分奈玛特⻙的⾎药浓度）。最早是和洛匹那⻙组成HIV复⽅药克⼒芝。克⼒芝作为HIV基本⽤药之⼀，很早就允许了多个仿制药。后来的⼀些检验却发现很多仿制药实际⾎药浓度根本不达标。
例如⼀项在⽝类模型⾥的⽐较：三个仿制版的利托那⻙，除了中间⼀个⾎药浓度与正牌类似，另两个都显著低于正牌，其中第⼀个⾎药浓度更是低到可以忽略的地步。这也造成了⼀些仿制版的克⼒芝实际上完全不会起作⽤。
为什么会出现这种情况？不是因为这些仿制版克⼒芝⾥没有利托那⻙以及洛匹那⻙，⽽是因为这两个分⼦溶解度都⾮常低，需要特殊制剂形式才能保证⼈体能有效吸收。⽽⼀些仿制药没有做到这⼀点，⼤多⼜是给中低收⼊国家使⽤，缺乏必要的监管，就成了有仿制之名的⽆效药。
这些没⽤的仿制克⼒芝当然也给很多中低收⼊国家的HIV感染者乃⾄他（她）们身边的⼈带来了巨⼤的健康威胁。
新冠作为⼀个⾃限性疾病，Paxlovid的仿制药质量不过关，公共危害可能不如HIV药物质量不过关那么⼤。但缺乏监管，⽣产质量乃⾄⽣产安全毫⽆保障的仿制药，对⽤药者本⼈来说仍然是⼀种潜在的威胁。因此，⽹上那些Paxlovid仿制药活性成分检测，绝不应该当成寻找合格仿制药的⽅法，⽽是警示我们，没有合格的监管，就没有安全可信的药物。
实际上⽣产合格的仿制药并不容易。默克新冠⼝服药早在2021年底上市之前就通过技术转让⿎励仿制药跟上，可第⼀个被WHO认证的仿制药出现是在2022年9⽉22⽇。Paxlovid上市后不久也同意仿制药企业为95个中低收⼊国家⽣产仿制药，但12⽉26⽇WHO才认证了第⼀个Paxlovid仿制药，⽣产⼚商为印度药⼚Hetero。⽽且这⼀仿制版Paxlovid只会卖给中低收⼊国家的医院与政府机构。
我理解，相较欧美等国乃⾄国内港澳台地区的Paxlovid均由政府集中采购免费发放给感染新冠的⾼危群体，⼤陆的Paxlovid分发机制有较⼤的不确定性。⽽如今未进⼊医保集采，可能也让更多⼈感到获取药物的不确定性⼜增加了。
这些都促成很多⼈希望能⾃⼰囤点药，以备不时之需。但是我们不能忽视药品⽣产与监管的复杂性，天真地认为可以在⽹上购买印度神药，这只会带来更⼤的潜在危险。