狂推NMN保健品的哈佛教授David Sinclair也是几年前白藜芦醇的发现者和推广人。当年大红大紫的抗衰老神药，已有研究证明并不能延长小鼠的寿命，也不能延长人的寿命。今年六月初，京东健康公布了营养保健成交数据，号称可以延缓衰老的NMN产品荣登京东健康营养保健品TOP10宝座。随后，NMN概念股大涨，至七月中旬全线爆发，引起了许多人的关注。有人把NMN产品称为“长生不老药”。
其实，NMN并不是什么新研发的神药。NMN和NR都是辅酶NAD+的前身，维生素B3的衍生物。这三样东西作为保健品早就有了。
三者的关系是这样的：NR: Nicotinamide Riboside，又叫Niagen，烟酰胺核苷；NMN: Nicotinamide mononucleotide，烟酰单核苷酸；NAD+: Nicotinamide adenine dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。服用NR或者NMN就是希望在体内可以被转化成NAD+。NAD+又有什么好处呢？
NAD+是亚瑟·哈登爵士于100多年前发现的一种小分子化合物，存在于煮沸的酵母提取物中。1920年代后期，约瑟夫·戈德伯格把酿造啤酒的过程中收集到的一种酵母喂给患有糙皮病的狗，狗的健康状况得到了改善。糙皮病是一种严重的疾病，人也会有。得了糙皮病，不仅有皮炎，还会腹泻、痴呆甚至死亡。当时，糙皮病在美国部分地区很流行，因此红十字会在糙皮病流行地区的食物配给中补充了这种酵母。
几周内，就有很多人的症状减轻了。不过直到1937年，Conrad Elvehjem和他的同事们才发现，Brewer’s酵母里预防和治愈糙皮病的成分是NAD+的前体：烟酸。NAD+是体内许多重要酶反应不可缺少的辅助剂，例如，它作为细胞呼吸过程中的氧化还原酶和脱氢酶的辅酶，能帮助分解摄入的营养物质，产生能量ATP。
有活性的NAD+系列的物质还包括它的磷酸化形式（NADP+）和还原形式(NADH和NADPH)。NAD+最常在产生能量的分解代谢反应中起作用，在反应过程中被还原为NADH，然后被运输到线粒体中，用于生成ATP。磷酸化形式NADP+和NADPH主要参与合成代谢反应，例如脂肪酸和胆固醇的合成。NAD+的水平会伴随着年龄的增长而降低。研究人员发现NAD+可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命。
自然地，人们希望NAD+的神奇效用在人身上也一样。更自然地，第一想到的就是吃。那么，服用NAD+就能增加体内NAD+吗？研究发现，外源摄取的NAD+在体内会很快被代谢酶降解。代谢酶会随着年纪增加而增加，成了降低NAD+水平的重要“祸首”。这个研究结果意味着，单纯服用NAD+不会有太多的作用，应该要同时抑制代谢酶的活性，才可能起到延长寿命的作用。
既然直接吃NAD+可能是白费功夫，那就摄入NAD+的前体——NMN和NR——让它们在人体内合成NAD+吧。但人体不是搅拌机，服用下去的NMN或NR在体内到底是否能有效转化为NAD+还是未知。于是，围绕着可能可以让人延寿的NAD+，出现了两种不同主要成分的保健品，它们可能可以在体内合成NAD+。当然，也有两种成分混合，宣称自己效果更好的。
2017年3月份，前任哈佛大学医学院院长、内分泌学泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件让我非常敬佩的事情，他在波士顿环球报发表了一篇公开评论文章，批评一个叫Elysium Health的保健品公司，借用七位诺贝尔奖得主和十四位知名教授的光环，宣传营销一个还没有被科学研究证实对人有效，叫Basis的“延年益寿丹”。这其中还包括人类基因组计划中的大咖级人物George Church。
Basis是何神物？其主要成分正是NR和在蓝莓内提取的抗氧化剂：紫檀芪。Jeffrey Flier文章的标题旗帜鲜明：“Dietary Supplements: Nobel or ignoble”。Dietary Supplements就是我们通常所说的保健品。Nobel在这里指诺贝尔奖的光环。Ignoble是“可耻”的意思，同时也和nobel押韵。
Jeffrey Flier首先提到保健品的监管与处方药不同。保健品不可以宣传有治愈某个特定疾病的疗效，但是可以不负责任地、无证据地声称可以影响身体的“结构和功能”。他指出整个保健品行业的业界标准是非常不规范和颇具争议的。很多保健品并不含有标签上所注明的成分或者声称的剂量，甚至有些保健品还含有有害的污染物质。然而美国食品药品监督管理局（FDA）和司法系统却无力承担相应的监管任务。
Elysium Health是一个由顶级风投公司投资建立的保健品公司，开创了保健品行业的全新商业模式。它把两个市售的作用似是而非的“天然分子”——NR和紫檀芪——合并起来做成了一个新的保健品，弄了一个漂亮的包装，起名为Basis。为了在众多的竞争者中脱颖而出，Elysium聘请了麻省理工学院的知名教授Leonard Guarente，担任公司的科学创始人和公众形象代理。
Leonard Guarente曾尝试让Basis通过FDA监测，从而获得批准上市。但是，他在此过程中屡屡受挫，继而另辟蹊径，加入Elysium，并帮助招募了8位诺贝尔奖得主和22位知名教授做Elysium公司的科学顾问。通过复杂的广告宣传和社会媒体传播，利用著名科学家的光环来宣扬含糊不清的健康益处，公司直接向消费者出售Basis。
2015年，波士顿环球日报报道了Elysium公司的成立，同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是这个公司的科学顾问。当时作为哈佛医学院院长的Jeffrey Flier，听到了很多哈佛教授们的意见。教授们认为除了金钱利益，没有别的更好的理由可以解释这两位诺贝尔奖得主的行为。Jeffrey Flier自己觉得这不太可能，但也找不出其他更合理的解释。于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论这个问题。
第一位是Eric Kandel，哥伦比亚大学的著名神经生物学家，也是Elysium的科学顾问团的主席。虽然他已经87岁了，却依然活跃在科研领域的大众视野之下。他给出了三个重要的理由，解释自己为什么会同意成为Elysium的科学顾问：1) 研发新的抗衰老药物的重要性；2) NR的科学机制的可能性；3) Elysium对临床试验的承诺。
当Jeffrey Flier提醒他Elysium的产品现在还没有任何临床试验的结果，可是已经有好多人在服用的时候，他也承认对此不赞同，并且希望今后这种做法会改变。尤其对把诺贝尔奖作为卖点和营销的手段感到尴尬。
Jeffrey Flier认为，虽然Elysium的科学顾问们的出发点是美好的，即使Basis在细胞和动物上有一些作用，根据药物开发的传统经验，结果很大可能是骨感的：Basis不太可能改善人的健康。毕竟，动物和人的细胞有很多的不同。Elysium这个公司的商业宣传模式就是一个矛盾体。
一方面，它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售，借用知名科学家的光环，在营销广告上夸大宣传意图进行的人体临床试验，对销售额的重视超过了对药效的关注。另一方面，他们认为自己是保健品行业的革新：吸引著名的科学家。利用科学家的专业知识对产品试验严格把关，用对待药物研究的严谨态度来研究保健品。这两个立场哪个更接近现实？Jeffrey Flier建议科学顾问们可以利用他们的影响力来推广第二个版本。
怎样来做到这个呢？不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的工具，并且坚持Basis和任何将来的衍生物在上市之前都被证实有效，即使法律上没有这样的要求。作为一个奋战在药物研发第一线，追求忠实于数据的科研工作者，我对Dr. Jeffrey Flier表示深深的敬意。这比一般的科研打假更需要有勇气。距Jeffrey Flier发表他的评论文章已过去3年了。NMN/NR保健品的临床研究取得了什么新的进展？
首先要指出的是，在人体研究中，NR要比NMN更多和更深入。这也许和人体怎么吸收利用NR和NMN有关。服用NR或者NMN以后，这些化合物进入血液循环，随后被各组织里的细胞从血液中吸收，才能进一步被利用。研究表明，细胞可以直接从血液中吸收NR，然后将其转化为NMN，然后NMN转化为NAD+（最终在细胞内起作用的活性分子）。
NMN的吸收利用可能有两种机制：1) NMN必须先转换为NR才能进入细胞，在细胞里重新转化成NMN，然后再转换为NAD+。这就要比NR多了额外的一步；2) NMN可能直接通过未知的转运蛋白进入细胞。但这个机制还未被证实，需要更多的研究，尤其在人体上的研究。
NR的人体临床试验结果2016年：第一个人体临床试验生产保健品NIAGEN（主要成分是NR）的公司ChromaDex赞助了第一项已发表的人体临床试验。这是一项小型的交叉研究，12名健康的志愿者在3个测试日的早晨服用了100 mg，300 mg或1000 mg的NR，测试日之间相隔7天不服用保健品。结果发现NR保健品能够增加体内NAD+的水平，服用的剂量越大，血液中的NAD+更多。
2017年：进一步证实NR保健品能增加体内NAD+一年多以后，又有两项人体临床研究公布结果。第一项于2017年11月公布，是上文提到的保健品公司Elysium Health自筹资金的研究，旨在检查它旗下保健品Basis的安全性。这项随机双盲试验包括120位60-80岁之间的健康受试者。
他们分为三组，每组每天分别服用：1) 安慰剂；2) 250毫克NR + 50毫克PT；3) 500毫克NR + 100毫克PT，连续服用8周。结果发现第2组里受试者血液里的NAD+水平增加了40％，而剂量加倍的第3组的NAD+增加了90％，并且没有观察到不良副作用。因此，研究人员得出结论，NR能安全有效地增加了NAD+的水平。同年的另一项规模较小的研究也显示了相似的结果。
八名受试者连续8天服用了剂量逐渐升高的NR。第1-2天的剂量是250毫克，然后每两天翻倍，在第7、8天达到2,000毫克的剂量，第9天试验结束。在试验开始前和第9天采集了受试者的血样，分析后发现受试者的NAD+的水平均有升高，增长幅度在35-168％之间。2018年：NR无法显著改善代谢功能2018年3月，一项随机交叉试验研究了健康成年人服用NR是否安全，同时观察了一个代谢指标的改变。
上文提到的保健品公司ChromaDex给这项试验提供了部分资金，并提供了所用的药。试验招募了55岁至79岁之间的24名健康苗条的男性和女性。受试者被分成两组，第一组先服用了六周的安慰剂，然后在剩余的六周内每天服用1000毫克的NR胶囊；第二组的受试者正好相反，头六周服用NR, 后六周服用安慰剂。这样在每六周时间段内，都有安慰剂组和测试组可以比较。
与安慰剂相比，补充NR可增加~60%的血液内的NAD+的水平，起始水平的越低的人，升高的幅度越大。然而，NAD+的升高却没有显著地降低血压或降低主动脉僵硬度。其他一些指标，例如身体活动、体内脂肪、运动表现指标或葡萄糖和胰岛素调节等也没有改变。2018年8月，一项试验专门研究了NR对肥胖地，有胰岛素抵抗地男性的影响。40名年龄在40-70岁之间的男性被随机分为两组。
试验组每天服用2000毫克的NR，持续12周，而对照组则服用安慰剂。最后发现，服用NR并没有显著改变胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。两个组之间的静息能量消耗，油脂代谢或身体脂肪和肌肉的比例也都没有区别。2019年：结果好坏掺半2019年，研究人员测试了Elysium Health的药物EH301（就是Basis的临床名称）对渐冻症的功效。
在这项随机对照试验中，32名ALS患者服用了1200毫克的EH301或安慰剂，为期四个月，同时鼓励他们遵循地中海式饮食。服用EH301的组在ALS症状、肺功能、肌肉力量和肌肉与脂肪的重量比上有改善。研究人员得出结论：EH301减缓了ALS的进程，并改善了与ALS相关的其他健康结果。但是这个试验的规模太小了，不排除随机因素的影响。
Elysium Health已宣布启动更多的临床试验，包括EH301对脂肪肝，肌肉代谢和运动表现以及预防急性肾脏疾病的作用。同年，另一项小型临床试验评估了NR对老年人骨骼肌的作用。在这个随机对照交叉试验中，12位70至80岁的老年男性每天服用总计1000毫克的NR补充剂（NIAGEN®品牌），为期21天。结果表明，NR增加了肌肉中NAD+的含量，也降低了一些炎症细胞因子。
然而，这个研究也发现，在老年人的骨骼肌和大脑中，NAD+的水平并没有降低！这和早期的结果并不符合：有些数据发现NAD+的水平随着年龄的增长而下降。有些科学家认为NAD+水平的降低是衰老的标志，较低的NAD+水平可能导致许多与年龄相关的疾病，例如心血管疾病，神经退行性疾病和癌症。所以老年人需要补充NAD+。那么如果有些老人的NAD+的水平并没有降低，还有补充的必要么？
NMN的人体临床试验结果大约是NR的研究结果太多了不利于宣传，保健品生产商开始青睐没怎么被研究过的NMN。自从另一款抗衰老“神药”白藜芦醇的发现者和推广者David Sinclair去年发行了他的新书Lifespan后，NMN引起了许多关注。在这本书中，这位哈佛教授介绍了他对NMN的研究，主要是在小鼠中。他也宣称自己服用NMN。然而，NMN在人体的第一项研究今年才发表。
这项研究的第一阶段仅评估了服用NMN的安全性，甚至没有测量血液中NAD+的水平。10名健康的日本男性分别服用了单剂量的100毫克、250毫克和500毫克的NMN。所有人都耐受良好，没有不良副作用。作者得出结论，健康男性服用500毫克的NMN是安全的。注意：这只是短期服用，长期服用的副作用还没有被衡量。据报道，在第二阶段，研究人员将研究NMN的功效，以及适当的服用剂量和频率。
但是，尚不清楚这项研究是否已经开始。还有正在进行的临床试验将研究NMN对老年人的安全性和作用，另一个试验将研究NMN对心血管和代谢功能的影响。但是，类似于NR，都需要做更多更大的研究才能得出进一步的结论。人体临床试验结果的总结：1) NAD+水平下降被认为是衰老的标志。然而最近的研究发现，在老年人的骨骼肌和大脑中，NAD+的水平并没有降低。
2) 两种NAD+前体——NR和NMN——的研究比其他与NMN有关的化合物更为广泛。3) 通过使用NR和NMN提高NAD+水平，可能可以延长酵母、线虫和小鼠等生物的寿命。4) 在人类中，NR保健品被认为可以在短期内服用是安全的，并且可以有效提高NAD+的水平。5) 还需要进一步研究来确认通过补充NR或者NMN等来升高NAD+水平，对人体健康到底有什么影响。
这些临床结果意味着，虽然各保健品厂商还没有确认NMN和NR对人体的长期毒性剂量，更不用提是否真有“提高细胞健康”的作用和有益剂量，就已经开始把它当作保健品来卖，甚至在公司的网站上宣传可以让人活得更健康更长。我国法律的证据原则是“疑罪从无”，如果证据不足以证明确实有罪，便推定为无罪。
同样的，我对这些保健品的观点也类似：疑效从无，如果证据不足以证明如实有效，就需要保守地推定为无效——因为盲目服用甚至可能有害。美国国家老龄研究所启动了一个叫ITP (Interventions Testing Program)的大项目，在小鼠身上测试了很多可能延缓衰老的化学物质。任何人都可以提名他们认为值得测试的化合物，前提条件是能够提供足够的论证。
如果这种化学物质通过了筛选，就会在缅因州，密歇根州和得克萨斯州的三个独立的实验室里，用杂交系小鼠进行测试，确保数据具有可重复性。这个项目测试的物质包罗万象，有药品、保健品、食物、激素等等等等。现在还在进行中，每年测试3-5个化合物。
目前有六个化合物发现对小鼠有用：阿司匹林，17-α-雌二醇，普天登和去甲二氢愈创木酸只增加雄老鼠的寿命，对雌老鼠无效；阿卡波糖：从4个月大就开始服用，雌雄老鼠都有效，雄老鼠效果更明显。但是从16个月大开始服用，只增加雄老鼠的寿命；雷帕霉素：雌雄老鼠都有效。而被测试发现无效的，包括了家喻户晓的鱼油、绿茶提取物、姜黄素、红葡萄酒成分白藜芦醇和辛伐他汀。