节食是最常用的减肥方法，但是绝大多数人最初可能减肥成功，但如果未能长期坚持节食，则最终使得体重反弹。下丘脑弓状核（Arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC）被认为是驱动体重反弹的神经回路的重要组成部分。事实上，ARC神经元整合了能量可用性的中枢和循环信号。此外，通过遗传操作改变ARC会导致严重的体重改变，进一步强调了ARC在长期控制体重中的关键作用。
然而，人们对减肥诱导的ARC神经回路的改变与调节过程之间的关系仍然知之甚少。近日，来自马克斯-普朗克研究所的研究团队在Cell Metabolism发表了题为《A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus》的文章，研究人员关注了节食后大脑的长期变化。
他们发现可以控制饥饿感的一组神经元——AgRP神经元，在节食后会接收到更强的信号，使得小鼠在节食后吃得更多，体重增长得更快。从长远来看，这些发现可能有助于开发药物来防止这种放大，并有助于在节食后保持体重减轻。
主要研究内容
体重减轻对AgRP神经元的影响为了表征体重减轻对AgRP神经元离散谷氨酸传入的可塑性变化，他们使用光遗传学检测了禁食或自由喂养小鼠的突触传递。
ChR2在PVH TRH或DMH Vglut2神经元中表达，这是两个不同的神经元种群，以前发现它们为AgRP神经元提供单突触谷氨酸输入。先前的报道表明，禁食会引起AgRP神经元中自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率的增加，而不是振幅的增加。这种谷氨酸驱动的上调与突触前末端神经递质释放的增加以及突触数量的突触后适应有关。
当他们检查PVH TRH→AgRP神经元突触之间的传递时，他们发现禁食引起blue-light-evoked EPSCs（le-qEPSCs）的频率增加了2倍，但对振幅没有影响。此外，喂食小鼠和禁食小鼠的谷氨酸释放概率没有变化，并且在PVH TRH输入时，突触后离子电导没有变化。因此，在谷氨酸释放概率或离子电导没有变化的情况下，le-qEPSCS频率的增加表明禁食增加了功能突触位点的数量。
PVH TRH神经元的活动是体重反弹所必需的谷氨酸能PVH TRH和DMH Vglut2输入的突触变化显著不同，这表明任一兴奋性输入活动的增加可能有助于AgRP神经元的激活，进而驱动减肥后的进食行为。为了探索这种可能性，研究人员在禁食期间沉默PVH TRH或DMH Vglut2神经元。当抑制PVH TRH神经元时，在重新进食后的8小时和24小时时间点上，大大减少了食物摄入量的增加。
与食物摄入量的减少一致，在接下来的几天里，体重反弹也减少了。因此，PVH TRH神经元活动对于食物摄入和长时间的体重变化特别重要。相比之下，沉默DMH Vglut2神经元对食物摄入和体重反弹没有显著影响。
结语
综上所述，在该研究中，他们结合特异性电生理、光遗传学和化学遗传学方法，探索了在离散谷氨酸输入中，突触可塑性对进食行为和体重调节的贡献。他们发现了一组关键的上游神经元——PVH TRH神经元，能够激发控制饥饿感的AgRP神经元。它们之间的物理神经递质连接会随着节食和减肥大大增加，触发更强的饥饿信号，进而导致节食后食量增加和体重反弹。
本研究通讯作者马克斯-普朗克研究所Henning Fenselau教授说到：「人们主要关注节食后的短期影响，而我们则想看看大脑在长期内发生了什么变化。通过选择性抑制激活的AgRP神经元，会使得节食后体重增加反弹显著减少，这可能给我们制定合理的减肥方案提供了新的思路。从长远来看，我们的目标是为人提供合理的节食方案，帮助他们在节食后仍保持体重减轻。
为了实现这一目标，我们将继续探索如何阻断调节人类神经通路加强的机制。」