恶性疟原虫，是致病性最强的人类疟疾寄生虫。可在短时间内吃掉80%的红细胞，严重威胁人的生命。屠呦呦发现的青蒿素及其衍生物是治疗疟疾最有效的药物，但其作用机制却一直不完全为人所知。近日，由新加坡国立大学王继刚等人发表在《自然-通讯》上的一项研究解决了困扰这一领域数十年的两个关键问题。一是通过一种化学蛋白组方法，系统地鉴别出了124个青蒿素共价连接的靶蛋白，这些蛋白大多与寄生虫的重要生物过程有关。
这样广泛的靶点范围破坏了寄生虫的生化环境，从而导致其死亡。二是通过体外结合的方法，证实了负责激活青蒿素的是血红素，而非游离的二价铁离子。
为明确青蒿素的目的靶点，研究人员设计合成了一种青蒿素类似物，该青蒿素类似物同未修饰的青蒿素具有相同的活性，并不影响药物活性，且保持了结合位点的特异性，在药理学上与青蒿素相似。
通过将活寄生虫与青蒿素类似物共同孵育，提取粗蛋白、亲和纯化、电泳和串联质谱法等实验，研究者们最终鉴定出124种青蒿素直接作用的靶蛋白，其中有33种蛋白之前已经被认为有可能是抗疟药物的靶点，包括SERCA/PfATP6这一早已为人所知的青蒿素靶蛋白。这些靶蛋白参与了寄生虫许多重要生物过程，包括羧酸代谢过程、细胞生物胺代谢过程、核苷代谢过程和核糖核苷生物合成过程等。
该研究发现青蒿素类似物与靶蛋白的结合需要添加血红素，并且这种结合会在添加了维生素C、Na2S2O4或者谷胱甘肽(GSH)之后得到强化，这些试剂都可以将氯化血红素还原成血红素。而与之形成对比的是，添加了二价铁离子之后，并不能检测出二者之间的结合。当添加铁螯合剂去除二价铁离子之后，青蒿素类似物与靶蛋白的结合并没有受到影响。但是，当阻断血红蛋白消化释放血红素之后，二者的结合受到了明显抑制。
说明在青蒿素活化过程中，起决定作用的是血红素，而非游离铁离子。
该研究设计合成的青蒿素类似物可以在体内及体外实验中直观地显示药物活性，由此揭示出青蒿素在不同寄生虫阶段的活化机制，鉴别出其广泛的靶蛋白位点。这些靶蛋白的识别有助于人们进一步了解疟原虫的生长代谢规律，从而针对某些地区出现的日益严重的疟原虫抗药性设计出更加有效的用药方案。