真菌感染威胁公共健康，急需新药物
人类治疗念珠菌、曲霉菌等各类致病真菌感染的方法发展十分迟缓，可真菌们的抗药性却在不断上升。在医院实操的帮助下，设计出新的治疗方法或许指日可待。
如今，不断升级的细菌抗药性已是广为人知的一大危机。然而，在很多人还未曾注意的角落，真菌们也在不断演化、变得越来越强大。
在全球范围内，每年都有至少150万人死于霉菌或致病酵母菌（比如曲霉菌和念珠菌）感染，其数字远超因疟疾而丧命的人数，与因结核病而丧命的人数相近。不仅如此，具有抗药性的新真菌种类也开始现身：2009年在日本被首次发现的耳念珠菌（Candida auris），其身影已遍及南极洲以外的所有大洲。
从2020年9月1日到2021年8月31日的十二个月之间，美国报道的耳念珠菌感染病例激增1100余起，分布在二十一个州；而在此之前，从2013年到2016年所有的病例加起来也只有来自四个州的63起。
新冠疫情的出现，更是对现状火上浇油：大量的新冠病例给医疗系统施加了极大的压力，迫使医院改变感染控制流程，却让具有抗药性的真菌有了可乘之机。2019年，美国疾病控制与预防中心将耳念珠菌列为紧迫威胁——这是此机构第一次将一种致病真菌纳入名单中。2020年12月，该机构再次指出，耳念珠菌在新冠疫情期间的传播持续上升。
针对真菌感染，人类已有的药物种类十分有限，研制新药的进展也无比缓慢。不过，如今已有几个新型抗真菌药物处于临床试验之中，也有很多研究人员正在致力于研发出全新的研药方式，以最终壮大抗真菌武器的队伍。与此同时，医护机构也在努力改进他们的操作守则，来减缓这些恼人微生物抗药性的发展。
若真菌病原体进入人体，感染血液循环系统和内脏，最终便会危及生命。这类感染在当今世界越来越常见，原因有二：真菌演化出的抗药性，和拯救生命的医学技术发展（诸如器官移植和癌症疗法），因为后者使得免疫力受损的人群逐年增加。面对真菌的侵袭，人类手中现有的武器不仅数量有限，也已经过时。
第一个抵抗真菌感染的药物两性霉素B（amphotericin B）出现于1958年，能够对数种真菌起作用。它是多烯类抗真菌药物的一员，能够和真菌中关键的麦角固醇（ergosterols）分子相结合，并将其从细胞膜中萃出，以破坏真菌细胞的功能。然而，对患者同样具有毒性的它并不能被大量使用。
从1970年代末开始，医生们获得了一类新的低毒性抗真菌药物：能够阻止真菌细胞生成麦角固醇的唑类（azoles）。接着，在本世纪初期，美国食品药物管理局通过了第三类抗真菌药物棘白菌素类（echinocandins）的使用。这类药物的原理是阻断真菌细胞生成其细胞壁重要的组成部分——名为β-D-葡聚糖的碳水化合物——从而消灭入侵人体的真菌。
真菌对唑类药物的抗药性从1990年代开始慢慢出现，其部分原因归咎于农业产业。从1970年代开始，农业上开始使用唑类杀菌剂保护作物不受真菌的侵害，比如常见的烟曲霉（Aspergillus fumigatus）。随后，对唑类药物有抗药性的烟曲霉感染病例开始出现，并在2003年后开始变得愈加常见。值得注意的是，这些病例中也有从未接受过唑类药物治疗的人，这说明他们是从环境里受到了感染，比如花园和泥土之中。
医疗过程中，抗真菌药物的使用也推动了真菌抗药性的演化。患者不遵医嘱按药物疗程服药、医生不规范开药（比如给无感染症状的人直接开抗真菌药物、给错药类或药量、处方过久等）都有可能推动抗药性的发展。医生们必须努力保持两全其美的平衡，既确保免疫力受损的患者不因真菌感染而受到生命威胁，也尽可能限制真菌演化出更强抗药性的可能性。
在医院中，抗药性真菌感染正在成为越来越严重的问题。据美国疾病控制与预防中心的报道，近年来耳念珠菌的感染病例越来越多：从2017年起，新病例数量每年都要增加100余例，到2020年更是从2019年的469起蹿升至746起，并且病人往往都是经由医护设施被感染的。从2020年9月到2021年8月的十二个月间，新确诊病例飙升至1156起。导尿管、静脉留置导管和通风系统等给真菌们提供充足的机会入侵新宿主。
与新冠肺炎相关联的真菌感染病例数量也在攀升：其中最常见的是肺曲霉病（一般由烟曲霉感染导致），但也包括毛霉菌病（由土壤中的毛霉目真菌感染导致）和念珠菌感染（包括耳念珠菌）。据美国疾病控制与预防中心称，超负荷运转的医护机构们很难完全执行平日里的感控流程，比如给医疗器械及房间清洁消毒、筛查耳念珠菌等。
现在，90%的患者所感染的耳念珠菌对至少一种药物抗真菌药物（尤其是氟康唑）具有抗药性，而30%的患者所感染的耳念珠菌对至少两种药物具有抗药性。不仅如此，在新冠疫情期间，对所有现有药物都产生了抗药性的耳念珠菌也已经被检测到——这是美国医护机构第一次出现具有泛抗药性耳念珠菌的传播。
为了让现有的药物尽可能久地为人所用，医院需要采取更加谨慎的措施。所有医院都有抗生素管理部门，任命传染病医生和传染病药剂师限制抗生素的使用，不到万不得已避免使用抗生素。这样的医院部门的有效运行需要多方协作：医生和护士对感染病例提供准确的早期诊断和追溯以及抗菌药物使用情况的报告，抗生素管理部门则对医生开药习惯给出反馈。
尽管这样的抗真菌药物管理项目可以经济有效地减少抗真菌药物使用——这对预防抗药性确实至关重要——一个针对医院管理项目的抽样调查同样显示，这样的措施本身并不能减少相关死亡病例，因此我们依旧需要更好的新式药物。
在真菌感染率和真菌抗药性不断升级的同时，新药的研发过程却缓慢得多。我们基本上只有三大类抗真菌药物，可是这三类中的任一类都并不能对所有真菌感染起效。尽管全球每年有近1350万人经历致命的真菌感染，研发新药的商业价值却少之又少，因为这些药物只会被医生们用在相对较少的患者身上。
科技上的挑战同样拖累了新药研发的脚步。由于真菌是真核生物（它们的细胞有由核膜包被的细胞核），因此与原核生物的细菌相比，真菌细胞与同为真核生物的人体细胞的生化情况更加相近，这就意味着研发出不会损害人体的药物会更加困难。
不过，打破僵局的希望仍在。现在，研究人员们正在试验几种具有崭新作用机理的抗真菌药物，其审批过程也在被美国食品药物管理局优先处理。有些小型公司已经将这些药物投入临床试验了，从目前的结果来看，前景很好。
研究人员们仍然在积极寻找新的药物。Lopez-Ribot便是其中一员，他正在搜寻一个不会杀死或阻碍真菌生长，但可以让他们“缴械”的化学物质，从而无法危害到人类宿主。他专攻的真菌是白念珠菌，这是一种可以将自身细胞聚集、组织为一层致密微生物垫的真菌，这种结构被称为生物膜（biofilm），使真菌能够牢牢地附着在物体表面，非常难以清除。
对于正在进行临床试验的新药们，Lopez-Ribot则认为，遵循现有作用机理的药物会比创新机理的药物试验进程更快。病原体们或许很快就会对全新的药物机理发展出抗药性，但是有总比没有强。