今天的Frontiers for Young Minds诺贝尔奖得主文章合辑，带来的是2009年诺贝尔化学奖得主阿达·尤纳特 (Ada E. Yonath) 对诺奖工作核糖体的介绍。尤纳特是一位以色列化学家、晶体学家，以其在核糖体结构方面的开创性工作而闻名，她也是历史上的第四位女性诺贝尔化学奖得主。
她给年轻人的建议是：追随你的好奇心，并且要坚定决心，全力以赴克服前进道路上的困难，相信巨大的成就感正在下一个角落等待着你。
蛋白质是一种小型生物机器，在人类以及所有动物、植物、病毒和细菌的体内发挥着关键作用，负责完成各种各样的生命活动。DNA中的遗传密码包含了蛋白质合成的所有指令，能够执行这些指令的是一种细胞器，即核糖体。它能够非常快速和准确地根据指令来合成蛋白质。
我的科研工作主要聚焦于根据核糖体的结构研究它的功能，正如我们最终解析了核糖体的结构。在这篇文章中，我介绍了我研究中的主要发现及其重要应用，以及我一路走来所面临的各种挑战。
从DNA到蛋白质，每个活细胞都拥有一套遗传密码，该遗传密码是细胞组件合成和整个生物体的行动指令，由父母遗传给后代。这套遗传密码就是DNA。它可以被看做是一个食谱，包含了活体生物合成物质和正常运转必需的所有信息。基因是DNA最重要的组分之一，内含指导蛋白质合成的指令。而蛋白质则是生物功能的执行者，是细胞和整个生物体正常活动时必须的“机器”。
所有的天然蛋白质都由大约20种氨基酸组成。为了形成蛋白质，氨基酸像项链上的珍珠一样连接在一起。连接两个氨基酸的化学键称为肽键，中等大小的蛋白质由150-500个氨基酸相连而成。这种生物长链可依据氨基酸链的排列序列折叠成一个独特的、功能性的三维结构。蛋白质的结构需要进行精确“裁剪”，以保证其能够执行特定的功能。
蛋白质在细胞中的合成可分为几个阶段。
在第一阶段，含有遗传信息的DNA被复制成信使RNA（mRNA），这个过程称为转录（transcription）。mRNA分子是遗传信息的“副本”，它可使遗传信息在细胞内转移而不会“危及”遗传物质的原义。在下一阶段，mRNA到达核糖体，即细胞中生产蛋白质的“工厂”。核糖体“读取”mRNA中的指令，进而合成一条通过肽键连接的氨基酸链。离开核糖体后，氨基酸链被折叠成蛋白质行使功能所需的合适的三维结构。
这种由核糖体中合成蛋白质的过程称为翻译（translation）。
核糖体是由两个亚基组成的细胞器：小核糖体亚基和大核糖体亚基，每个亚基各司其职。小核糖体亚基负责从 mRNA 中读取遗传密码，并且将反密码子转运RNA（tRNA）匹配到对应的mRNA密码子上。读取遗传密码的位置称为解码中心。大核糖体亚基负责催化合成氨基酸之间的新肽键，并将合成的肽链通过核糖体传递到新生肽通道出口（NPET）。
在核糖体的催化中心——肽基转移酶中心（PTC），氨基酸相互结合，形成新的肽键。两个氨基酸在PTC里相距很近，并且处于利于肽键形成的合适方位。在新肽键形成后，携带新生蛋白的tRNA与mRNA一起移动到核糖体的“下一站”，以便于形成新的肽键。新生蛋白链穿过NPET内的大核糖体亚基，出现在核糖体的另一端。
小核糖体亚基和大核糖体亚基在蛋白质组装时相互结合，在蛋白质翻译完成时彼此分离。每个核糖体亚基由蛋白质和核糖体RNA（rRNA）组成，后者是一条非常长的RNA链。每个活细胞都有数量庞大的核糖体——例如，从细菌中的数万到人类细胞中的数百万。核糖体的工作运转需要大量的能量——占细胞总耗能的60%以上！这突出了核糖体在细胞内的重要性，因为它是生产所有细胞活动所需蛋白质的工厂。
核糖体工作速度惊人：细菌核糖体可以在几秒到一分钟内生产一个中等大小的蛋白质。我们用晶体学中研究结晶材料的方法解析了核糖体的结构和功能。晶体内的单元在空间中以有序的方式重复排列，而这些单元本身具有内在对称性。晶体中最简单、最小的重复单元称为“晶胞”。食盐的晶胞如图5A所示。晶体中的每个晶胞都有固定的长度、高度和宽度，其各面之间也呈固定的角度。在晶体中，晶胞周期性地并排排列在三维空间中，就像地砖一样。
在晶体学领域，研究人员会用匀质且非常集中的X-射线束照射晶体。根据晶胞中每个原子的性质、位置以及物理定律，即布拉格定律，X-射线束照射到晶体后会向特定的方向发生衍射。在X-射线束照射过程中，光束散射的图像被一块屏幕或探测器捕获并收集。通过傅立叶方程对所得衍射图样进行计算，我们就可以破译单一晶胞的三维结构。
用X-射线破译物质结构的首要条件是晶体的制备。有些材料，如糖、食盐和石英石，是天然晶体，这些晶体稳定且坚固。但自然界和人体中的大多数物质和结构，例如蛋白质（如血红蛋白）以及它们的复合物（如核糖体），都不能够自然结晶。因此，我们研究面对的第一个挑战是找到合适的条件，让复杂、灵活且多组分的核糖体能够结晶。
因为许多著名的科学家已经尝试过，但都失败了，所以这在以前被认为是一个不可能完成的任务。
很长时间里，我们也受阻于核糖体极其复杂的结构，无法将其结晶。在机体内，由于功能需要，核糖体是动态变化的，并且在体外倾向于分解，这使得它们的结晶更加困难。我们在努力结晶核糖体的过程中所取得的一个重要突破受到了北极熊的启发。事实表明，在北极熊的冬季冬眠期间，它们大部分的核糖体在整个冬天都保持在一个密集的、几乎是周期性的结构中，直到来年春天从睡眠中苏醒。
这告诉我们，在应激或极端条件下，核糖体倾向于以几乎周期性的密集排列，因此我们选择了生活在死海极端压力环境中的细菌，用它们的核糖体来制备晶体。最后，通过紧张的工作，在尝试了不知多少种的实验条件后，我们成功地获得了活性核糖体的稳定晶体。在生产出晶体之后，我们知道我们将面临另一个困难。我们用来破译核糖体结构的X-射线束具有非常高的能量，它会影响核糖体晶体原子之间的化学键，并导致原子迁移。
这意味着，当我们照射晶体以收集关于其结构的数据时，我们也在破坏它。因此，在实际操作中，我们至多只能收集到解析核糖体结构所需数据的百分之几。我们知道我们必须找到一种方法，在已结晶的核糖体被破坏之前，从它身上收集到足够的数据。因此，我们尝试制造出能持续时间更长的晶体，这样就可以进行更多的测量。我们开发了一种方法，通过在极低温度下（大约-200摄氏度，通过使用液氮）快速冷冻晶体来减少X-射线照射的损害。
在这种条件下，核糖体晶体周围的液体不会形成冰晶，就能最大限度地减少强光照破坏原子的化学键引起的核糖体内原子的移动。通过使用特殊的溶剂混合物，我们建立了一套实验程序，能够最大限度地降低照射对晶体造成的损伤。这套程序能测量冷却晶体中小区域的衍射，同时尽量减少测量过程中的损害，并避免破碎的原子扩散到晶体中尚未被照射的区域。
使用以上方法以及魏茨曼科学研究所在几年前开发的其他实验策略，我们成功地使核糖体晶体的衍射能力维持了足够长的时间，并最终解析了它的结构，理解了它的功能。
在我们项目进行的整个过程中，许多科学家都认为核糖体的结构无法被解析。一些知名科学家甚至因为这个极具挑战的工作而取笑我们。但我们的决心和创造力让我们不断寻找“不合常规”的解决方案，最终成功地完成了使命。尽管科学界对我们的能力存有质疑，对我们的深度冷却方法也充满蔑视，但事实上整个生物晶体学在几个月内就采用了这种方法。我们巨大的成功也催生了一个重要的医学应用，你将在下一节中读到。
如前文所述，核糖体是每个活细胞至关重要的组成部分。当核糖体的功能严重受损时，细胞就会停止生产蛋白质，无法继续工作。细菌亦是如此。细菌核糖体的功能与人类核糖体相似，但两者结构略有不同。这略有差异的结构足以产生显著的影响：我们可用抗生素破坏细菌，而不会伤害服用抗生素的患者。抗生素可以分为数个家族。天然抗生素是由细菌产生的，是不同类型的细菌为争夺同一资源“开战”所用的武器。
这种抗生素可以瘫痪其他细菌正常活动所需的基本功能，从而赢得战争。其中一个瘫痪目标就是核糖体。尽管与抗生素相比，核糖体体型巨大，但大多数抗生素能结合并阻断核糖体的一个活性位点：例如，它们使大核糖体亚基中的PTC失活或阻断NPET，从而通过中断新生蛋白链的延伸来阻止其生长。另一个核糖体靶点是阻断mRNA在小核糖体亚基内的移动。这种阻断会导致mRNA无法被正确读取——而这正是合成正常蛋白质的必需步骤。
抗生素的靶点还可以是小核糖体亚基的A位点，以阻止tRNA与核糖体结合。在这种情况下，肽链中的氨基酸无法与下一个氨基酸结合。
事实上，我们的研究结果在医学领域有着重要的应用。你可能听说过，一些病原菌对某些抗生素产生了耐药性，使它们变得更加危险和致命。了解核糖体的结构和功能能够使我们更好地理解不同抗生素是如何起作用的，以及细菌是如何对它们产生耐药性的，从而为防止细菌产生抗生素耐药性提供思路。这个例子可以说明，几十年来我们在破译核糖体的结构和功能方面所投入的巨大毅力和心血是值得的，并且已取得累累硕果。
我的主要建议是追随你的好奇心。如果你试图在自己非常热衷的科学领域“开疆拓土”，你可能会在寻求支持时遇到问题——尤其是在刚起步的时候。有些人可能会说你永远不会成功。有些人可能会说你的研究已经误入歧途，甚至可能声称你在浪费公众的钱。我建议你此时要专注于自己的好奇心——即使你还没有达到你所期许的目标，但依然要态度坚决并相信自己。如果你更深入地研究你感兴趣的问题及其背后逻辑，你就会有更大的可能解决它。
我的目标是破译核糖体的结构。在整个过程中，我相信即使我没有成功破译它的整个结构，我也会在研究中取得重大的科学进步。甚至在核糖体的结构被破译之前，我的研究就推动了晶体学新方法的开发。这些方法帮助解析了成千上万个以前未知的蛋白结构，拓宽了我们对众多生命活动的理解。我想与大家分享的另一点是：沿途道路越崎岖，登顶风景越绚丽。
因此，要坚定决心，全力以赴克服你前进道路上的困难，相信巨大的成就感正在下一个角落等待着你。