大约9000年前，也就是人类开始驯化玉米和猪的时候，在中国大地的先民们就开始了对真菌的驯化。其中一种名为米曲霉菌（Aspergillus oryzae）的真菌（又叫曲霉菌），后来成为烹饪界的一颗璀璨明星。通过发酵大豆或稻米等原料，米曲霉菌帮助我们制造了酱油、清酒以及其他多种亚洲传统美食。它通过分解蛋白质和淀粉，为其他微生物完成整个发酵过程提供了便利。
然而，米曲霉菌并非一直这么“人畜无害”。野生的曲霉菌会产生强劲的毒素，这些毒素可对食用者造成伤害，并引发肝脏和其他脏器的癌症。此外，它还是一种具有破坏性的农业有害微生物，每年给花生和玉米等作物生产造成数百万美元的损失。
用于发酵食物的米曲霉菌（左）被认为是黄曲霉菌（右）的驯化形态，黄曲霉菌会产生可能污染农作物、毒害人类并致癌的黄曲霉毒素。尽管上图展示的两个菌落在外观上有显著差异，但这两种曲霉菌的形态多变，因此很难将它们区分开来。
到底发生了什么呢？科学研究逐渐揭示了米曲霉菌是如何从一个危险的、有毒的霉菌转变为一种在人造环境中繁衍壮大，且功能强大的食品生物技术工具的。随着对米曲霉菌研究的深入，科学家们对微生物的驯化过程有了更多方位的了解，但其中的诸多方面仍然扑朔迷离。
“我们所知的几乎全部的关于驯化的知识都来自植物和动物，”来自马萨诸塞大学阿默斯特分校（UMass Amherst）的微生物基因组学家John Gibbons在谈到驯化时说。“你可以看到狗和狼、玉米和类蜀黍（玉米的野生祖先）之间的区别，但你真的看不出微生物之间的区别……因为微生物的大部分差异是新陈代谢过程的变化。”
米曲霉菌属于一个更大的被称作蓝绿霉的真菌家族。这个家族大约有40%的成员属于曲霉属，之所以这么命名，是因为它产生的孢子具有一个细长柄和蓬松的顶端，结构类似于一些基督教派中使用的圣水杆（aspergillum）。这个属中有一些著名成员，例如有益的工业菌种。就像米曲霉菌一样，它们能产生有用的化学物质，如药物或发酵食品。
米曲霉菌是一位消化大师，俗称曲霉菌。生产酱油的起始原料多为黄豆和小麦。在酿造酱油的初始阶段，米曲霉菌就负责处理这些原料；在清酒生产中，它则作用于稻米。这种霉菌的消化酶——蛋白酶和淀粉酶——将蛋白质和淀粉分解成更简单的分子，这些分子稍后会被酵母发酵。塔夫茨大学微生物学家Benjamin Wolfe说，这种霉菌“闻起来像是蘑菇和葡萄柚的混合物，令人愉悦，略带一点酸味儿”。
其他种的曲霉属微生物则是人类的威胁——其中之一就是黄曲霉菌（Aspergillus flavus）。黄曲霉菌所产生的强劲毒素就是黄曲霉毒素。当被人体摄入后，这些毒素会在肝脏中被代谢成损害DNA并干扰细胞功能的化合物。它能感染多种作物——玉米、小麦、木薯、辣椒、花生、大米、芝麻、葵花籽等等。作物可在收获前后进行储存或运输时被污染。黄曲霉毒素甚至可以污染吃受污染饲料的动物产下的奶。
尽管有各种控制措施，但散发性黄曲霉毒素爆发仍然在全球范围内对人类和宠物造成伤害。
科学家们很早就认识到，危险的黄曲霉菌和食品发酵剂米曲霉菌属于近亲——这两种霉菌在颜色和质地上看起来完全相同，也可能看起来非常不同，这使得区分它们变得棘手。早期对它们DNA的研究显示出两者在遗传上的显著相似性，1998年一项研究从每种霉菌中选取了几个基因，结论说明：米曲霉菌是黄曲霉菌经驯化而来。
但是米曲霉菌不产生黄曲霉毒素，并且已经被安全地用作食品发酵剂达数千年之久。现在，科学家们已经开始确定导致这种霉菌新陈代谢重大变化的具体调节机制。
科学家们一直热切地希望确立遗传学证据，证明米曲霉菌不能产生黄曲霉毒素，部分原因是为了确保这种霉菌现在并且以后依然能安全地用于食品发酵。多年来，他们记录了真菌祖先用来制造毒素的，超过二十四个基因中规模不同的破坏性突变。
例如，在最近的一项研究中，科学家们比较了中国用的工业菌株米曲霉菌14160的基因组与2005年测序完成的米曲霉菌RIB40菌株的基因组。在2021年发表于《微生物学前沿》上的一篇报告中，研究团队发现，在14160菌株中，超过一半的黄曲霉毒素基因簇被剔除，而RIB40菌株则在关键基因中发生了突变。
但是，在不同菌株中，总有一个黄曲霉毒素基因簇缺失始终被检测到，领导了2021年遗传分析的Gibbons说。当时的研究生Katherine Chacón-Vargas也参与了这项研究（该小组一直在分析数百种霉菌菌株）。
这一发现提示，在某个时间点，一株野生黄曲霉菌获得了这种缺失型突变，这使得它变得无害。
之后，由于这些基因不再被使用，其他遗传变异，包括点突变、缺失、其他改变——在黄曲霉毒素基因中自由积累。Gibbons说，驯化本应确保无害特征保持不变。这是因为黄曲霉毒素是霉菌用来杀死其他微生物的防御化合物。由于其他微生物——特别是酵母——是制作酱油或清酒发酵过程的一个环节：唯一可行的发酵方式是使用那些不产生黄曲霉毒素的米曲酶菌，以防杀死酵母。
在任何舒适的驯化环境中，霉菌是否产生毒素已显得不再重要。“霉菌始终有一个非常稳定的食来源，而且再也没有理由产生防御化学物质，因为食物足以满足每个菌体的生长需求，”Gibbons说。
科学家们认为，微生物的驯化过程可能类似于这样：某种微生物存在于野外，与其他微生物共存，那里的环境因素如温度和湿度不断变化（左下角）。随着时间的推移，这种微生物适应了稳定舒适的食品环境（中间），最终在严控的环境中作为一个纯培养物存在。
不再生产黄曲霉毒素可能为米曲霉菌消化淀粉能力的增强铺平了道路，Gibbons补充道。因为生物体制造防御化学物质的代谢成本高昂。“如果它们失去了产生这些毒素的能力，实际上可以节省很多能量，这些能量可用于主要的代谢通路，比如消化淀粉和糖类以及蛋白质。” Gibbons说。
研究表明，这种增强的淀粉消化能力在进化中反复出现。例如，早在1989年，即曲霉菌全基因组测序未完成之前，几个研究小组就表明米曲霉菌具有多个编码淀粉α-淀粉消化酶的基因拷贝；两种菌株有2个拷贝，而其他两种菌株有3个。
自那以后，研究人员对更多的菌株进行了更仔细的研究。例如，前文提到的RIB40菌株在2号、3号和5号染色体上有α-淀粉酶基因，而Gibbons的团队最近报告说，来自中国的工业菌株14160在2号染色体上有两个拷贝，在6号染色体上存在第三个拷贝。
Gibbons说，这些类型的突变在野外也可能多次发生，但在驯化之前，它们没有被保留，因为这些突变株没有用。“但在食品环境中，菌株基因组存在越多的α-淀粉酶基因拷贝，它就能生产越多的这种酶，”他说。然后我们人类就会在驯化过程中选择具有强大淀粉消化能力的微生物进行发酵。
根据对青霉属（曲霉属家族中的另一个著名霉菌）的研究，米曲霉菌的驯化过程可能非常迅速。
卡门柏青霉（P. camemberti），负责卡芒贝尔和布里奶酪的白皮和独特气味的霉菌，被认为是从普通青霉（P. commune）进化而来的，后者是一种色素深暗、能产生毒素的菌种，具有霉味。当Wolfe的团队在塔夫茨大学将野生普通青霉菌株和另一种非奶酪青霉菌株连续在奶酪上培养时，仅经过八代（耗时几周），野生菌株就显示出被驯化的迹象。
该团队于2019年在《mBio》杂志发表论文指出，霉菌产生色素和毒素的能力减弱。与此同时，它们失去了霉味，获得了其驯化近亲特有的黄油和奶酪香味。
当考虑米曲霉菌的驯化步骤时，比利时弗拉芒生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学的微生物遗传学家Kevin Verstrepen提醒我们，发酵和人类进化可能一直交织在一起。例如，可以想象早期的人类食用了被酵母发酵成酒精浆的水果，并意识到这种水果的好处，既因为它对精神的影响，也因为它可以消毒的特性。Verstrepen说：“如果那些东西被很快的发现，我一点也不会感到惊讶。”
对于曲霉属来说，它们的孢子不断飘散，据研究人员估计，我们每天吸入超过200个真菌孢子。如果这些孢子在温暖、湿润的地方定居，它们就会生长。范德堡大学的进化生物学家Antonis Rokas最近对曲霉属家族树进行了重建，表明黄曲霉菌和其驯化后代米曲酶菌最早在大约380万年前从共同祖先“分道扬镳”。
米曲霉菌自然喜欢寄生于水稻，而没有产生黄曲霉毒素的黄曲霉很可能存在于早期人类食用的野生水稻植物上。大约12,000年前，随着新石器时代的到来，人类拉开了一场全面驯化运动的序幕。随着人们开始定居，并定期种植作物和饲养动物，谷物、牛奶或肉类的过剩可能首次出现。发酵成为食物收获后进行长期保存的一种方法。
“一个很好的例子就是生牛乳——在室温下它一天或两天就会变质，”Gibbons说。“但是，如果你把它发酵成硬奶酪，你就可以在室温下随身携带一个月。”
早期人们有意进行食品发酵，并很可能使用了曲霉属菌种的例子——来自河南省的贾湖新石器时期古村落。这个遗址出土了疑似水稻驯化和早期乐器的文物。2004年，一个团队报告说，该遗址的陶片上含有米、蜂蜜和水果的发酵饮品残留物——基本上是一种米酒或“原始清酒”，Gibbons说。科学家们随后调查了中国两个其他早期新石器时期遗址的容器残留物，并发现了真菌的痕迹，包括一些与米曲霉菌极其相似的微生物。
最初，人们可能依靠米曲霉菌和其他微生物的自发定殖，但到了某个时候，“回活”（Back-slopping）技术发展起来，即使用前一次发酵的留存部分来启动新的发酵，就像使用酸面团做面包一样。似乎早在2300年前，米曲霉菌就被有意地用于发酵：这种霉菌在公元前300年的古代中国文献《周礼》中有所提及。后来，人们开始在蒸熟的米饭上培养米曲霉菌；然后，用丝绸筛子将霉菌孢子从谷物中分离出来，干燥后按需使用。
Verstrepen喜欢告诉他的学生，常年生活在温暖、营养充足的大桶中的啤酒酵母就像狗，而葡萄酒酵母在收获时被人类利用，但在接下来的几个月中可能会与野生种混合，就像猫一样。
Rokas说，今天的米曲霉菌更像狗狗，有许多经过培育的菌株，人们可以根据其特定的发酵需求进行订购。但很长一段时间内，霉菌的多样性无法限制——许多米曲霉菌菌株都有失活的毒素基因，以及不尽相同的淀粉消化能力，你制作酱油或清酒时哪种霉菌会发挥作用，全凭运气。
Rokas说，古代的霉菌“肯定更像猫”（一般不可预测）。