约翰斯·霍普金斯大学的研究人员发现，一种最初开发用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和镰状细胞病的药物，能够减少小鼠的肥胖和脂肪肝，并改善它们的心脏功能，而无需改变饮食摄入或日常活动。这些发现于10月7日在线发表在《临床调查杂志》上，揭示了酶PDE9的化学抑制剂刺激细胞燃烧更多脂肪。这种现象发生在雄性小鼠和雌性小鼠身上，雌性小鼠的性激素通过切除卵巢减少，从而模拟了更年期。
更年期女性众所周知，她们腰部周围的肥胖风险增加，同时也面临心血管和代谢疾病的风险。抑制PDE9并未导致卵巢完整的雌性小鼠发生这些变化，因此在研究中性激素状态非常重要。
高级研究员大卫·卡斯博士表示，目前还没有一种药物被证明能有效治疗严重肥胖，而这种肥胖是全球健康问题，增加了许多其他疾病的风险。
他们的发现令人兴奋的是，他们发现了一种口服药物，这种药物激活了小鼠的脂肪燃烧，减少了肥胖和肝脏和心脏等器官中的脂肪堆积，这些脂肪堆积会导致疾病；这是一个新的发现。这项研究紧随2015年同一实验室报告的工作，首次显示PDE9酶存在于心脏中，并参与由高血压引发的心脏病。阻断PDE9增加了称为环磷酸鸟苷的小分子的数量，进而控制了全身细胞功能的许多方面。
PDE9是另一种称为PDE5的蛋白质的表亲，PDE5也控制环磷酸鸟苷，并被药物如Viagra阻断。PDE9的抑制剂是实验性的，因此还没有药物名称。
基于这些结果，研究人员怀疑PDE9抑制可能会改善心血管代谢综合征，这是一种包括高血压、高血糖、胆固醇和甘油三酯、以及腰部周围多余体脂的常见症状。心血管代谢综合征被医学专家视为流行病，是心脏病、中风、2型糖尿病、癌症和COVID-19的主要风险因素。
尽管PDE9抑制剂仍然是实验性的，但它们已经被几家制药公司开发，并在人类中测试用于阿尔茨海默病和镰状细胞病等疾病。当前的小鼠研究使用了一种由辉瑞公司制造的PDE9抑制剂，最初是为阿尔茨海默病测试的，但最终放弃了这一用途。在两个报告的临床试验中，超过100名受试者接受了这种药物，发现它耐受性良好，没有严重的副作用。另一种PDE9抑制剂现在正在测试用于人类心力衰竭。
为了测试PDE9抑制剂对肥胖和心血管代谢综合征的影响，研究人员让小鼠接受高脂肪饮食，导致体重翻倍，高血脂和糖尿病在四个月后。一组雌性小鼠通过手术切除卵巢，大多数小鼠还对心脏施加了压力，以更好地模拟心血管代谢综合征。然后，小鼠被分配通过口服接受PDE9抑制剂或安慰剂，持续六到八周。
在没有卵巢的雌性小鼠（更年期模型）中，药物和安慰剂组之间的体重变化中位数百分比差异为-27.5%，在雄性小鼠中为-19.5%。两组的瘦体重均未改变，每日食物摄入量或体力活动也没有改变。PDE9抑制剂降低了血液胆固醇和甘油三酯，并将肝脏中的脂肪减少到正常饮食小鼠的水平。心脏也随着PDE9的抑制而改善，射血分数相对较高，心脏质量（肥大）与安慰剂相比上升了70%。心脏质量的增加是心脏压力异常的证据。
然而，抑制剂降低这一指标表明心脏压力减少。
研究人员发现，PDE9抑制通过激活称为PPARa的脂肪代谢主调节器产生这些效果。通过刺激PPARa，控制脂肪进入细胞及其作为燃料使用的蛋白质基因水平广泛增加。当在细胞或整个动物中阻断PPARa时，PDE9抑制对肥胖和脂肪燃烧的影响也会消失。
他们发现雌激素通常在雌性中扮演PPARa在脂肪调节中的角色，但当其水平下降时，PPARa在调节脂肪方面变得更加重要，因此PDE9抑制有更大的效果。研究助理Sumita Mishra指出，实验药物未使卵巢完整的雌性小鼠受益的发现表明，这些性激素，特别是雌激素，已经实现了抑制PDE9刺激脂肪燃烧的作用。更年期降低性激素水平，它们对脂肪代谢的控制随后转移到PDE9调节的蛋白质上，因此药物治疗现在有效。
根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国超过40%的人口肥胖；60岁以上的美国女性中，43%被认为是肥胖的，这些女性早已过了更年期。卡斯指出，如果他的实验室在小鼠中的发现适用于人类，那么一个体重250磅的人可以通过口服PDE9抑制剂减掉约50磅，而无需改变饮食或运动习惯。他表示，他并不是建议成为沙发土豆并服用药丸，但他怀疑结合饮食和运动，PDE9抑制的效果可能会更大。
下一步将是在人类中测试PDE9抑制剂，看看它们是否在男性和更年期女性中产生类似的效果。卡斯说，PDE9抑制剂已经在人类中进行研究，因此临床肥胖研究应该不会太远。