本科生去实验室实习,究竟能获得什么?

作者: 杨侃

来源: 科学大院

发布日期: 2021-12-29

本文讲述了本科生钟卓雅和费博一在仇子龙实验室实习期间,通过参与自闭症研究项目,对自闭症有了深入了解,并探讨了自闭症的研究现状和未来可能的治疗方向。

现在,越来越多本科生利用假期去实验室实习,参与科研项目。在这个过程中,他们能获得什么?负责指导他们的研究人员又是怎么想的呢?让我们来看看本文几位主角的经历。“你们对自闭症的了解有多少?”这是杨侃第一次见到钟卓雅和费博一时问他们的问题。他们后来承认,在进入杨侃所在的中科院脑智卓越创新中心仇子龙实验室进行暑期实习之前,他们其实并不真正了解自闭症。钟卓雅和费博一是上海交通大学致远学院的在校大学生。

和大多数人一样,他们对于自闭症的印象最初停留在:“不合群”;“交流有障碍”;“老是重复的做一样的事”;“智力有障碍”等等。但那些自闭症天才的故事传说,反而让他们对这一群体更加好奇——比如拥有超强记忆力和心算能力的“雨人”,再比如美剧《良医》里面的天才医生莫非。这些传奇的影视人物让更多的人知道自闭症群体的存在。近年来,世界各国自闭症确诊率逐年升高,引发了社会各界的广泛关注。

随着社会对自闭症重视程度的提高,全世界各国针对自闭症致病机理开展了广泛的研究。其中,中科院脑智卓越创新中心仇子龙团队算得上是国内参与自闭症研究的领军团队之一。仇子龙研究员长期从事自闭症的遗传基础研究,研究成果阐述了自闭症的遗传与分子机制,并最早建立了自闭症的非人灵长类动物模型。仇子龙同时热心于各项自闭症公益事业和自闭症相关的科普宣传,是国内公认的“关怀自闭症儿童爱心大使”。

每个暑假,都有不少像钟卓雅和费博一一样的本科生和高中生慕名前来学习。

在仇子龙实验室学习了一段时间后,钟卓雅和费博一对自闭症的了解深入了不少。现在他们知道,自闭症是一种在婴幼儿时期发病的神经发育性疾病,其核心症状为社交障碍和重复刻板行为。患有自闭症的儿童又被亲切地称为“星星的孩子”。虽然大部分“星星的孩子”同时伴随智力发育迟滞的合并症,但他们中的一部分智力发育正常,只有自闭症的核心症状,这一类自闭症儿童又被称为“高功能自闭症”。

杨侃从2017年进入仇子龙实验室开展博后工作,并开始负责高功能自闭症项目的研究。尽管最新版的精神疾病诊断手册DSM-V中,高功能自闭症不再作为一个官方类别出现,但是仇子龙一直认为研究高功能自闭症始终具有重要的科研意义和社会价值。仇子龙的这句话让杨侃坚定了研究高功能自闭症的信心。但是问题来了,大脑中存在这种主要负责社交的脑区吗?什么样的基因突变会导致高功能自闭症呢?

在一项和上海交通大学附属新华医院李斐主任的合作项目中,仇子龙研究团队完成了超过700例自闭症核心家系的全外显子组测序。项目进行到一半时,有一个自闭症患儿引起了杨侃和仇子龙的注意。这位患儿只在一个名叫Senp1的基因上携带了新发突变,导致体内只有正常儿童一半剂量的SENP1蛋白产生。并且他的自闭症严重程度很高,但奇怪的是,这位患儿的发育商值属于同龄正常儿童的水平。

在这之前,这种不会导致智力发育迟滞的自闭症风险基因的功能还没有被仔细研究过。Senp1基因表达Sentrin特异性肽酶1,这是一个包括人和小鼠在内的所有哺乳动物体内最重要的去SUMO化酶。当杨侃第一次和仇子龙提到这个基因时,仇子龙在两秒中之内想到了下一步的合作伙伴。后来,杨侃带领着一帮暑期实习生,利用Senp1杂合小鼠开展了各种行为学实验。

他们确认了Senp1杂合小鼠主要表现出社交记忆障碍和重复刻板行为的表型,但是其他行为没有明显异常。换句话说,Senp1杂合小鼠和他们发现的那位患儿一样,只具有自闭症核心症状,不具有认知障碍等神经发育迟滞的合并症。在深入开展针对Senp1杂合小鼠的各项研究后,仇子龙研究团队陆陆续续观察到各种神经结构的差异。比如,Senp1杂合小鼠的大脑更宽大,皮层更厚,皮层中各种神经元指示物的表达异常。

当杨侃问起钟卓雅和费博一对于哪个现象最感到意外时,他们一致把票投给了“RSA脑区的发现”。杨侃承认:“如果让我投票,‘RSA脑区的发现’也足以排进前三!”RSA脑区叫压后皮层,属于后扣带皮层的一部分。以前的研究表明,这个脑区主要负责将感觉信号整合,然后传入更高级中枢。

他们在做PV中间神经元全脑表达的免疫荧光染色实验时就意外地发现,和正常野生型小鼠相比,Senp1杂合小鼠的整个大脑只有RSA脑区的PV中间神经元数量增加。并且巧就巧在,SENP1蛋白在Senp1杂合小鼠的RSA脑区下降的幅度超过其他任何一个脑区。

这意味着,Senp1杂合小鼠的RSA脑区里有着异常的神经微环路连接,很有可能就是这个脑区的信息整合功能异常,导致Senp1杂合小鼠无法对正常的社交对象产生正确应答,从而引发了自闭症核心症状。

后来,杨侃紧盯这一脑区,发现了不少重要现象。比如,Senp1杂合小鼠的RSA脑区中兴奋性和抑制性突触的数量是异常的;这个脑区中锥体神经元的形态结构发生了很大差异。最终,仇子龙团队寻找到来自不同层面的证据证实了SENP1通过影响RSA脑区调控自闭症核心症状的新功能。并且,仇子龙团队通过在Senp1杂合小鼠的RSA脑区回补SENP1蛋白或者下游蛋白的方式初步缓解了自闭症核心症状。

暑假结束前,杨侃和两位本科实习生再次聊起了自闭症课题。杨侃问:“现在你们对自闭症了解有多少?”钟卓雅回答:“我们查阅资料了解到,中国的自闭症儿童超过1000万,0-14岁儿童的数量超过200万,且据保守估计,这个数字还在以每年接近20万的速度递增。我们在想,既然自闭症患者有这么大一个群体,那为什么我们大多数人在生活中还是觉得身边的自闭症患者特别少呢?”杨侃反问:“很好的问题。

我也可以反问,这是不是代表,除去他们自身社交障碍使他们远离人群这一因素,大众对自闭症患者的忽视,也使得他们更加难以融入社会?”费博一补充道:“是的,师兄。

在北京和上海这样的大城市,我们能看到自闭症儿童画展的举行,能看到自闭症儿童的家长承认并帮助自己患有自闭症的孩子;而在一些发展缓慢的城市,在农村,在山区,人们仍把自闭症当成不能启齿的心理疾病,不能正确关怀和照顾这些自闭症儿童,使得他们与这个社会愈发格格不入。要怎样才能真正改变这种局面呢?

”杨侃回答:“我希望我国有更多像仇老师一样的科学家出现,既能联合医院开展自闭症的基础研究,又能通过媒体为自闭症儿童向社会各界发声。或许只有科学家、医院和媒体进一步共同努力才能改变这种局面吧。”离开实验室后,钟卓雅和费博一给杨侃留下了一段话:“我们希望,师兄你能找到更多类似Senp1的高功能自闭症基因,能把它们的遗传基础和神经机制研究清楚。这样,高功能自闭症不是就有更大的可能性被真正干预和治疗了吗?

那将造福多少人呀!师兄,我们说的对不对呀?”看完这段话,杨侃突然觉得自己肩负了某种使命。虽然他十分清楚,要研究清楚自闭症,哪怕仅仅只是高功能自闭症的发病机理,可能十年甚至二十年都还不够,而真正寻找到有效且安全的干预和治疗方案呢?他自己心中目前也没有清晰的答案。但是,杨侃心中一直抱有希望。

他回复钟卓雅和费博一:“我期待有更多像你们一样的本科生通过仇老师实验室、通过中科院脑智卓越中心的平台了解自闭症,我也期待有更多和我一样的青年学者进入自闭症的研究领域。我相信,一定会有那么一天,全社会的人会充分地了解自闭症,而‘星星的孩子’们不再孤独!”

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