日本动漫《工作细胞》里萌翻了的怪力萝莉,拟人化的是我们人体血液中具有凝血作用的血小板。当血管受伤后,身体的第一反应就是让血管壁肌肉收缩,使受伤区域血液流速和流量降低。同时,血小板们接触到破损处血管内皮下的胶原蛋白,被迅速激活,快速地聚集到破损处,从圆盘状变为球形,并形成丝状伪足。丝状伪足像胳膊一样,使得血小板可以彼此拥抱,凝成一团,形成血小板血栓。
但血小板血栓仅仅是血管上的一个“临时创口贴”,要真正完全止血,并为受损的组织提供修复时间,就需要经历一串复杂的生理过程,形成一道更加牢固的“墙”。
人体血液中含有十余种凝血因子,在受伤出血后,它们就会被依次激活,形成一个复杂的反应链,这个过程中,出血的信号会被一步步放大,最终激活血液中的凝血酶原变成凝血酶。在凝血酶的催化下,血液中原本可溶性的纤维蛋白原转变为不可溶的纤维蛋白,它们彼此连接,形成网状,将血小板血栓和一些血细胞网罗其中,使血液失去流动性,变成胶冻状的凝块,从而完成止血的核心步骤。
然而,当出血量非常大时,单凭我们自己的凝血功能,没有办法在短时间聚集起大量的凝血酶和纤维蛋白到达出血部位。血液在瞬间大量流失可能危及生命,能否快速止血就是决定生死的关键,这时就要依靠一些药物或者外科手段,来应对大量出血。利用毒蛇毒液提取物止血,毒蛇,在我们的印象中,可能是海蛇、尖吻蝮、眼镜王蛇、舟山眼镜蛇、明楼这类可怖的生物。
然而科学家发现,虽然毒蛇的毒液中含有作用于神经系统和血液系统的毒素,但其中一些有效成分可能也是类似凝血酶的救命“神器”。
凝胶闭合伤口,阻断出血源头,除了增强凝血,将开放的伤口闭合也是防止血液大量流失的根本,而我们人体血液中的组织粘合剂就是发挥闭合伤口的作用的。粘合剂可分为天然组织粘合剂和合成性组织粘合剂。
天然的组织粘合剂因为低毒性、生物适应性比较好而更受欢迎,多糖、胶原蛋白、白蛋白等都可以作为天然组织粘合剂的原料。但这些物质也有一个很大的弱点——力学强度有限,尤其是在很湿的组织表面上粘附性很差。因此,当天然组织粘合剂遇到大量出血,粘合效果就会大打折扣。
针对这种缺陷,2019年来自浙江大学的研究团队对组织黏合剂进行改良,通过添加糖类增强了它的力学强度,同时加入具有光反应性的基团,制成甲基丙烯酰基明胶(GelMA),将其和其他生物大分子混合做出水凝胶。这种材料不仅可以应对出血量较大的情况,还可以在紫外线的照射下,使明胶上的甲基丙烯酰基快速手牵手,形成凝胶,粘附在流血的血管上并把伤口封闭住。
2021年7月,一项新研究发布在《科学进展》中,研究人员在GelMA中加入了三乙醇胺、N-乙烯基己内酰胺和伊红Y,实现了在430~530 nm可见光的短暂照射下就让GelMA发生交联,形成凝胶,扩大了这种组织粘合剂的应用场景。科学家们称,一只激光笔甚至是手机的手电就可以让药物迅速发挥作用,闭合伤口。
但是由于GelMA本身的止血效果较弱,对于严重出血的病例可能帮助非常有限,为了克服这个缺点,科学家们受到了矛头蝮蛇毒的启发,向GelMA中加入爬虫酶,各取所长,制成了这种既可以在可见光下迅速发生交联,在伤口处形成物理屏障,又可以加速纤维蛋白网形成的全新止血粘合剂HAD。
研究中,科学家们对这款HAD进行了全方位的测试。在粘附强度测试中,它的粘附强度几乎是市售组织粘合剂纤维蛋白胶水的10倍。体外的凝血测试中,科学家们使用没有血小板的血浆,测试在没有干预的条件下,血液凝固时间在5-6分钟, 使用纤维蛋白胶水可大大降低凝固时间到约1分30秒,而使用这种最新型HAD粘合剂血液凝固只需约45秒。
在实验动物体内,科学家们使用了四种不同的出血模型,来模拟不同的受伤场景,并对出血量和凝血的时间进行了测定。在所有模型中,HAD均可以显著加速皮肤伤口的关闭,并在血管非常丰富的组织中,将失血量和凝血时间均降低约50%。根据电子显微镜对于伤口处的观察,研究者提出了HAD发挥作用的模型:当HAD的成胶前溶液与受伤组织接触的时候,首先发生扩散和渗透,与组织的界面充分接触。
在经过光的激活后,HAD迅速多聚化,产生的多聚物与组织交织在一起,形成了互锁结构。HAD中的GelMA促进血小板和红细胞的聚集和激活,与此同时其中的爬虫酶快速触发纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。最后,血小板的丝状伪足可以拉住纤维蛋白的纤维,并使其弯曲,产生张力,使得凝血块收缩,形成力学上稳定的结构,从而达到完全止血。
在整个过程中,GelMA和爬虫酶各司其职,又彼此协同,从而使HAD达到了极佳的止血效果。