一种叫做内源性大麻素的化学物质，对人的发育、睡眠周期、能量代谢、学习和记忆等诸多生理过程非常重要，但要在活体中检测它一直很困难。最近，专注于神经递质探针研究的李毓龙团队，开发出专门针对内源性大麻素的灵敏荧光探针，使得实时追踪这一物质变得容易起来。
人类大脑由八百亿个神经元组成，后者又通过数万亿个突触组成复杂的神经网络。在这个复杂网络中，神经元突触末梢会释放神经递质，如乙酰胆碱、多巴胺等，作用于神经元或效应细胞膜上的受体，发挥信息传递的功能。同时，神经元还会产生另一类化学物质，它们不直接传递信息，而是通过间接调制神经递质的量及活动水平，以增强或削弱信息传递效应，这些化学物质被称为神经调质。
内源性大麻素就是其中重要一员，其广泛分布于周围神经和中枢神经系统。与储存在突触囊泡并由突触前末端释放的经典神经递质不同，内源性大麻素通常从突触后膜产生并释放，然后逆行到突触前末端并激活大麻素受体，它的激活通常会抑制一些神经递质的释放。
要更好地研究内源性大麻素在生理、病理过程中扮演的角色，研究人员需要实时监测其在活体内特定脑区的特异信号变化，看清它的“一举一动”。然而，受限于传统检测方法的低分子特异性、低时空分辨率及其可能带来的组织损伤，研究人员一直以来都缺乏对内源性大麻素动态变化的精确记录手段。应用新开发的灵敏、特异的内源性大麻素探针以光学成像方式探究内源性大麻素释放及其调控将打破这个困扰研究人员多年的瓶颈。
2021年11月12日，《自然·生物技术》杂志在线发表了北京大学生命科学学院李毓龙团队关于内源性大麻素特异性荧光探针的开发与应用的研究论文。这是该团队在连续开发出重要神经递质乙酰胆碱探针、多巴胺探针、去甲肾上腺素探针、腺苷探针和五羟色胺探针之后，运用对G蛋白偶联受体的改造在神经递质/调质检测中的再次成功应用。
该论文开发的内源性大麻素特异性探针eCB2.0具有极高的灵敏度、特异性、信噪比、动力学和光稳定性，可以高时空分辨率地精确检测动物活体内内源性大麻素的动态变化。与以往探针一样，该探针也具有可基因编码的特性。研究者可以通过转染、病毒注射以及构建转基因动物等手段，将eCB2.0表达在HEK293T人胚胎肾细胞、神经元细胞、小鼠脑片，以及活体小鼠中。
同时，该探针能够分别特异性检测到清醒小鼠脑杏仁核基底外侧和海马体中由足电击刺激和奔跑触发的内源性大麻素的动态变化。此外，在小鼠癫痫模型中，研究人员通过该探针检测到了小鼠海马体神经元兴奋导致的内源性大麻素释放。这些结论进一步证实了其在体内应用时强大的灵敏度、特异性、信噪比、动力学和光稳定性，并且清楚地展示了内源性大麻素探针如何帮助阐明生理和病理过程中的快速内源性大麻素动态。
关于新型内源性大麻素探针的未来发展和应用，论文提到，鉴于神经系统的复杂性，该探针应用的未来研究方向可能包括内源性大麻素释放的细胞类型的识别、内源性大麻素释放的机制和时间特性、内源性大麻素扩散的特征、内源性大麻素信号的持续时间、内源性大麻素对亚细胞元素的影响等。对这些基本问题的回答，将极大地丰富我们对内源性大麻素信号在突触和神经回路水平的机制和功能的理解。
因此，新型探针开启了内源性大麻素研究的新时代，将提供研究者前所未有的、与生理相关的时空尺度来深入理解这一系统。