2021年诺贝尔化学奖授予Benjamin List和David W. C. MacMillan，以奖励他们“对于有机小分子不对称催化的重要贡献”。今年的诺贝尔化学奖颁给了不对称有机催化。作为有机化学的博士，意外之余有点惊喜。化学奖近年来经常给了生化和材料等交叉学科，纯化学较少，被戏称为“理综奖”。今年mRNA疫苗获奖的呼声很高，接连落选生理奖和化学奖，颇有些遗憾。
不过从另外一个角度看，新冠口服小分子药物molnupiravir三期临床成功的消息极大提升了人类战胜新冠的信心，有机化学作为小分子药物背后的基础科技获得诺贝尔奖也算应景。
化学与许多学科交叉，很多人将其视为其他学科的工具，有机化学又因为潜在的危险性和污染性更是不受待见。这种负面看法甚至影响到了政府的政策和学生的专业和职业选择，不利于制药、能源和材料等相关产业的发展。今年的诺贝尔化学奖来得非常及时，本文希望通过梳理有机化学在当前制药工业的应用前景和面临的新课题，改变普通大众对有机化学的误解和负面看法。
有机化学，包括天然产物化学和有机合成和方法学等是现代制药起源和发展的基石。现代制药起源于小分子化学药物，比如我们耳闻能详的药物青霉素，阿斯匹林，二甲双胍，青蒿素等。早期，科学家通过分离天然产物或者有机合成获得这些药物后，依靠动物模型生物活性筛选。
到上个世纪五十年代，以DNA双螺旋结构为起点的分子生物学起步，基于靶点的小分子药物发现蓬勃发展，产生了他汀、拉唑、沙星以及抗病毒和肿瘤靶向药等一批改变临床实践的革命性药物。
随后，分子生物学以及生命科技的发展，让我们能够从分子层面更好地理解生命的奥妙，包括疾病的发生发展的机理，干预靶点和治疗疾病的药物形式不再局限于小分子，逐渐多样化。
1976年，赫伯特·伯耶和罗伯特·斯旺森基于DNA重组技术创建了基因泰克公司，这被认为是现代生物制药起步的标志。今天，以单抗为代表的生物药已经成为一种主流药物形式，逐渐打破化学药的垄断地位，市场份额不断攀升。蛋白偶联药物、核酸、细胞疗法、肠道菌、病毒、基因疗法和基因编辑也急起直追，成为生物医药创新的前沿领域。
这种态势下，有人认为传统化药到头了，其背后的有机化学也没有那么重要了。这显然是一个误解。
以新冠药物molnupiravir受到业界极大关注为例，小分子新冠抗病毒药物仍然有着不可忽略的优势。主要原因有：1小分子口服的方便性，特别是针对疫情这样的大规模病人群体和长期用药的慢性病；2成本的优势，大规模生产和居家治疗的经济性。
社会老龄化，各国医保面临巨大压力，某种意义上价廉也是一种临床需求；3机制不明的复杂疾病，仍靠表型筛选获得小分子药物；4小分子与抗体，核酸和细胞等药物比较，疗效并不是零和的竞争关系，更多的是互相补充。可以说，小分子药物和技术永远也不会过时，仍在纵深发展。
有机化学对于医药行业的重要性也没有下降。
一方面，有机化学依然是驱动小分子药物和技术创新的动力；另一方面，有机化学也是新兴生命科技必不可少的赋能工具。自人工合成尿素以来，有机合成已有近200年历史，技术进展至“没有合成不了的分子”，但在制药领域远非充分和完善。作为制药工业创新的发动机，有机化学当前面临许多新课题，包括扩展小分子药物的化学空间、开发环保经济的生产工艺、智能化和自动化以及生物医药新技术的发展等。
课题一：扩展小分子药物的化学空间。与天然产物复杂多样的结构比较，目前合成药物所涉及的化学骨架只是冰山一角。现有药物分子大致可以归纳到32种化学骨架，大部分含有常见的20种侧链。考虑到起始原料、合成难度、反应条件以及时间和资源的限制，药物化学家一般倾向使用少数可靠通用的化学反应，导致药物分子局限在比较窄的化学空间。
据统计，过去三十年最常用的药物化学反应中，排在前三位的占到所有反应的64%，包括酰胺键的形成, Suzuki−Miyaura偶联反应以及SNAr芳香取代反应。这种习惯操作导致发现新药的机会减少，也为药物后续开发带来系统性困难。比如，由于金属催化的偶联反应大规模使用，导致联苯结构在化合物库和候选药物分子中过度集中。联苯等平面结构化合物一般溶解性较差，给制剂带来挑战。
另外，去除金属杂质也成为工艺开发的重要课题。因此，发现更多简单方便、手性可控、功能和位置选择性高的新反应和新化学对于扩展小分子药物的化学空间至关重要。
课题二：开发环保经济的生产工艺。绿色催化剂（有机和生物催化）工艺开发在某种意义上对化学的要求更高，既要简单经济又要绿色环保。今年诺贝尔化学奖的选择，环保应该是重要的考量因素。不对称有机催化剂避免了重金属的使用，受到制药界的欢迎。
最近的例子包括默沙东开发的aza-Michael反应立体选择性的有机催化剂，用于抗病毒药物letermovir的生产。除了有机小分子，生物酶也是理想的绿色催化剂。通过蛋白质工程获得的transaminase成功应用于糖尿病重磅药物西他列汀的商业化生产激发了制药界开发酶催化剂的热情。另外，生物酶在药物化学中也逐渐得到应用，特别是内源性物质及其类似物的合成。最近的例子包括肿瘤免疫药物STING激动剂。
酶的定向进化被认为是解决这一问题的方案，2018年被授予诺贝尔化学奖。四年内两获诺奖，绿色催化剂的重要性可见一斑。
课题三：智能化和自动化。人工智能是当前最具革命性的赋能技术，逐渐被引入到各个领域中。AI与高通量技术、流动化学、实时监测和在线分析技术日益融合，药物化学和工艺化学正在走向智能化和自动化。AI在化学中最直观的应用就是设计有机合成路线。
Corey提出的“逆合成分析原理”获得了1990年诺贝尔化学奖。Corey在此基础上开创了运用计算机技术进行有机合成设计，为AI的应用奠定了基础。AI路线设计主要有“基于规则”和“机器学习”两种算法。基于规则主要是利用已知的化学反应、选择性原理、官能团的耐受性等知识进行推算。化学仍然是半经验科学，基于规则预测的准确性并不高。
近年来基于大数据的机器学习发展更快，得益于电子实验记录本和电子版文献资料的普及。AI机器通过模拟神经网络的深度学习，路线设计的准确性和效率大为提高。2018年上海大学和德国合作团队在《自然》上报道了一篇AI设计合成路线的工作。他们基于1250万个发表的化学反应，利用深度神经网络及蒙特卡洛树算法在5秒钟的时间里成功地规划了新的合成路线。
AI技术还可应用于催化剂的设计、反应条件优化以及发现新反应等方面。磷酸前药技术在核苷类抗病毒和抗肿瘤药物中有广泛应用，如Gilead的抗丙肝明星药物索菲布韦。2017年《科学》杂志报道了一种AI设计的、可高度选择性控制磷酸前药中P手性中心的多功能催化剂。另外，英国科学家通过AI预测1000种化学试剂组合的反应性发现了4个全新的化学反应。
结合微量高通量反应和实时分析技术，智能化和自动化的化学合成机器人正在成为现实。2020年《自然》以封面文章的形式报道了一款利物浦大学研究人员开发的AI机器人化学家。这款机器人可以在实验室中独立工作，像人类一样使用各种化学试剂和实验仪器。然而，与人类不同的是，它除了充电时间每天可以工作21.5个小时。
一个有经验的化学工作者每周可以完成10个左右的化学反应，而这个身高1.75米的AI机器人在8天里完成了668个实验，并独立发现一种全新的催化剂。可以预测，5年内商业化的化学合成机器人可能面世。智能化和自动化是未来发展的趋势，必将大大加快和简化药物研发的过程。
有机化学，包括药物和工艺化学的研究不能局限于烧瓶，需要开展更多的流管和微反应器反应，并与设备和自动化工程师广泛合作，以适应机器协助和智能化学的需要。
课题四：生物医药新技术发展的需求。如果从还原论的角度看，生命的本质是无机离子、有机小分子、多肽、蛋白质，核酸、脂类和多糖等生物分子在细胞和组织环境下的化学反应和相互作用。由此衍生的生物医药新技术当然离不开有机化学。
生物正交化学和邻近效应化学成为两个重要方向。生物正交化学是指能在真实或者模拟的生物体系中即时发生但不干扰内源性生物化学过程的化学反应。最具代表性的就是点击化学，包括叠氮与炔烃的加成反应、硝酮与环炔烃的反应、醛或酮形成肟或腙的反应、四嗪与环状烯烃或环状炔烃的狄尔斯-阿尔德反应，基于异氰化物的点击反应，以及四环烷偶联反应等。
这些反应使得对细胞中生物分子的实时研究成为可能，广泛应用于分子探针、靶点鉴定和连接子的构建。相反，邻近效应的作用可以促进药物与靶点发生化学反应，或者诱导内源性生物化学过程从而达到治疗疾病的目的。不同于烧瓶中的化学，邻近效应，比如小分子与蛋白质的结合，可以大大提高有效底物浓度。而且，分子之间的碰撞不是随机的，具有定向效应，选择性大大提高。
邻近效应化学在小分子共价抑制剂、PROTAC技术、ADC、核酸和CART小分子开关等新技术中得到广泛应用。
综上所述，有机化学在制药行业仍然发挥着核心科技的作用，今年获得诺贝尔奖实至名归。同时，生物医药新技术爆发给有机化学提出了许多新的课题和方向。笔者是南开大学化学系92级学生，谨以此文献给南开化学100周年庆，祝愿南开化学再创辉煌。