北京时间2021年9月25日零点,有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖公布,三位在光遗传学领域作出重要贡献的科学家获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。获奖理由:发现了可以激活或沉默单个脑细胞的光敏微生物蛋白,并将其用于开发光遗传学——神经科学领域的一项革命性技术。
大脑是人最复杂的器官,人的感觉、记忆、思考、运动等诸多生理活动,以及各种神经系统疾病都与神经元的功能息息相关。多年以来,理解各种神经元的具体功能一直是神经生物学的中心研究领域。特异性地控制神经元活动对神经生物学家具有无法抵挡的吸引力。如果能特异性地激活一类神经元,那么就可以通过观察激活后的生理现象来推测其功能。同理,如果能特异性地抑制一类神经元,则可以推测这类神经元对哪些生理活动是必须的。
神经生物学家们尝试过各种方法来达到这个目标。比如,用微电极来刺激神经元,或者使用化学物质来模拟或者拮抗神经递质。但这些方法都有难以克服的缺陷:微电极控制的精度不够,比如不能特异性地控制一类神经元;化学物质控制神经元的速度难以控制,很难在毫秒级别进行操作。
1969年,29岁的青年化学家迪特尔·奥斯特黑尔特从德国慕尼黑大学学术休假,来到了美国加州大学旧金山分校电子显微镜专家沃尔瑟·斯托克尼乌斯的实验室。当时,斯托克尼乌斯正在研究一种可以在高盐环境中生存的古细菌的细胞膜,这种微生物现在被称作盐生盐杆菌。在这次合作中,奥斯特黑尔特证实盐生盐杆菌的细胞膜中紫色的组分含有视黄醛。随后,他和斯托克尼乌斯确定了古细菌中的一种蛋白质,并将其命名为细菌视紫红质。
1971年,他们提出细菌视紫红质起到了光传感器或光感受器的作用。
回到德国后,奥斯特黑尔特和斯托克尼乌斯继续合作这一研究。奥斯特黑尔特发现,细菌视紫红质可以将质子泵出细胞。这个神奇蛋白质,像是一个微型光能发电机,能吸收光子的能量,用这些能量把质子泵到细胞的外面,从而进一步转化为细菌所需的能量。后来,科学家们发现了另外一种含视黄醛的光激活泵——卤化视紫红质,可以将氯离子输送到细胞中。
这两种物质的发现和对其生物物理、结构和遗传学的研究,为光遗传学的发展提供了基础性的见解。
20世纪80年代,彼得·黑格曼在位于慕尼黑的马克思·普朗克生物化学研究所攻读博士学位。他的导师正是发现细菌视紫红质的迪特尔·奥斯特黑尔特。黑格曼的博士论文,研究的是来自另一种细菌的视紫红质——卤化视紫红质。卤化视紫红质存在于一种耐盐古细菌中,其利用光能将其生活的高盐度环境中的氯离子排出体外。黑格曼首先通过生物化学技术分离提纯了这一蛋白。
1984年获得博士学位后,黑格曼来到美国雪城大学的肯·福斯特的实验室从事博士后研究。福斯特研究的是另一种对光敏感的微生物:单细胞绿藻。这些单细胞的藻类具有趋光性,能够挥舞鞭毛向着有光的方向游去。福斯特认为,单细胞绿藻也可能使用某种视紫红质作为它们的眼睛,从而得知光亮的方向,并且能驱动鞭毛游往有光的地方。
1991年,黑格曼发现,莱茵衣藻的光受体也是一种视紫红质,但它的工作方式与之前发现的各种视紫红质都不一样。衣藻视紫红质的光照之后会引起钙离子流入细胞中,从而引起的电流能够激发鞭毛的运动,他称之为光电流。据此他大胆地推测:衣藻视紫红质本身可能就是一个可以作为电流开关的离子通道。
2001年,爱德华·博伊登来到斯坦福大学,在钱永佑和詹妮弗·雷蒙德教授的指导下,研究小脑神经回路。
在钱永佑的实验室,博伊登遇到了钱永佑之前的博士生卡尔·代塞尔罗思。代塞尔罗思之前在斯坦福大学学习神经生物学,并在斯坦福医院当过精神科住院医师。有着工程背景的博伊登和医学背景的代塞尔罗思经常在一起讨论当时神经生理学的研究技术。多次的思想碰撞让两位年轻人意识到,当时的技术还有很大局限,神经生物学家需要更好的工具来控制大脑中特异的神经元,他们决定开发这样的工具。
2004年8月4日的凌晨1点,博伊登在钱永佑的实验室里用蓝光照射表达了ChR2的神经元,成功观察到了去极化和动作电位。早上,他发邮件给代塞尔罗思告诉了他的发现。代塞尔罗思回信:“太棒了!!!!!”五个感叹号显示了他当时的兴奋心情。
2005年,日本的Hiromo Yawo实验室和美国的凯斯西储大学的林恩·兰德梅赛和Stefan Herlitze也发表了类似的结果,他们比代塞尔罗思等人等的文章晚了两三个月。一位长期关注光遗传学的科学家评论说,代塞尔罗思和博伊登的文章几乎直接提出了光遗传学的概念,并予以了充分的证据支持,使得其作为一个能够广泛使用的潜在神经科学工具而被神经科学领域所快速的接受。
光遗传学的发明,几乎在一夜之间改变了神经科学研究。从线虫到灵长类动物,人们在几乎所有实验动物中表达光敏感通道来实现远程遥控神经活动。通过在不同类型的神经细胞中表达光敏感通道,人们可以用光控制小鼠的行为,控制它们的运动,使它们产生虚拟的饥饿感或饱腹感,甚至在它们脑中用光写入或抹去特定的记忆。
作为一项彻底改革了神经科学发展的技术,光遗传学也让包括黑格曼、纳格尔、班贝格、代塞尔罗思、博伊登在内的科学家在过去几年中屡获殊荣,其中包括了2010年《科学》杂志十年最佳进展,2013年的大脑奖,2015年的生命科学突破奖、2016年度科学突破奖、2019年的拉姆福德奖金和2020年的邵逸夫奖等。