众所周知，吸烟是肺癌发生最主要的原因，临床上 80% 多的肺癌病例都与吸烟密切相关。而肺癌之所以是我国第一大癌症，也离不开 3.5 亿烟民的支持。那么，问题来了！剩下 20% 左右的肺癌患者，大多是女性，且从来不吸烟，为什么还会得肺癌呢？虽然，诸如二手烟、油烟、空气污染、石棉污染等在内的环境因素可以解释一些不吸烟肺癌的原因，但是此前科学家们依旧对此类癌症不了解。
近日，美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学大佬 Maria Teresa Landi 博士带领的研究团队，通过对 232 个从不吸烟肺癌患者进行高覆盖全基因组测序，并对肿瘤基因组突变特征进行分析发现，从不吸烟患者的肺癌主要起源于机体自然增殖过程中积累的 DNA 损伤。同时，研究人群还鉴定出 3 种不同的肺癌亚型，建议其接受不同的治疗方案。
具体来说，不吸烟肺癌患者主要属于 Piano 亚型，此类肿瘤具有恶性程度低、生存率高、突变负荷低、生长缓慢等特点，潜伏期接近 10 年， 49.6% 的不吸烟肺癌患者属于此亚型。不过此类亚型，在吸烟者中十分罕见。而 mezzo-forte 亚型具有特定的染色体扩展突变以及 EGFR 突变， forte 亚型具有全基因组加倍等特点，二者肿瘤生长均较快，潜伏期分别为 0.08 和 0.28 年。
对于这一研究结果， Landi 博士表示，“我们的研究表明，从不吸烟者中存在不同的肺癌亚型，它们具有不同的分子特征和进化过程。对于不同的亚型，我们应该采取不同的治疗方法。例如，生长缓慢的 piano 亚型及早治疗治愈希望很大，而晚期则较难治疗。相比之下 mezzo-forte 和 forte 亚型具有常见的驱动基因突变，更适合从靶向治疗中受益。
”相关研究以“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”为题，发表在最新一期的 Nature Genetics 杂志上。随着人们健康意识的提高，以及欧美国家控烟政策初显成效，全球肺癌发病率已有下降趋势。此前，国际癌症研究机构公布的数据显示，乳腺癌已取代肺癌成为全球发病率最高的肿瘤。
不过，一些调查显示，吸烟肺癌患者的数量虽然持续下降，但是不吸烟人群尤其是女性，似乎成为了新的肺癌高危人群。例如，中国 80% 的女性肺癌患者从不吸烟。早在 2013 年 - 2014 年，复旦大学附属肿瘤医院胸外科团队对上海市闵行地区居民进行低剂量螺旋 CT 肺癌筛查研究中就发现这种情况存在。当然，这并不意味着吸烟没有危害。相反，吸烟和不吸烟肺癌其实是“两种病”。
早在 2009 年的时候，约翰斯霍普金斯大学的研究人员就发现，吸烟者和非吸烟者所得肺癌有着显著的差别。具体来说，研究人员发现，不吸烟肺癌患者大多属于肺腺癌类型，携带 EGFR 突变，对于靶向治疗敏感，预后非常好。相比之下，吸烟肺癌患者肿瘤突变负荷较高， EGFR 突变比例较低，肺鳞癌占比较高，对于靶向治疗不敏感，预后较差。
在上述复旦大学附属肿瘤医院胸外科团队的研究中也发现了，与以往肺癌“难治、预后不好”的传统形象不同，这些不吸烟肺癌患者经过规范治疗后预后非常好。因此，研究也指出，近年来尽管女性不吸烟人群肺癌发病率一直在上升，但是死亡率却一直在下降。一般来说，致癌风险因素分两类：内源和外源。内源不可控，主要是遗传因素和年龄；外源可控，主要是生活习惯和环境。
虽然内源因素无法改变，但往往并不直接致癌，而是让一个人更容易受到各种外源因素影响而产生癌变。而说到外源因素，很多人第一时间会想到二手烟。的确，二手烟是明确致癌物。中国是全世界二手烟问题最严重的国家！有研究显示，中国超过 7 亿女性和小孩，在家里和公共场所，都长期是二手烟受害者。世界卫生组织估计，中国每年光二手烟就导致 10 万人死亡，这 10 万人中，就有很多不吸烟的女性肺癌患者。
那么二手烟是诱发中国不吸烟人群肺癌的主要原因吗？答案显然是否定的。之前的研究也提到过，吸烟和不吸烟肺癌患者的差异非常大，后者主要是肺腺癌，大部分携带 EGFR 和 ALK 突变，预后很好。如果二手烟是主要原因，那么二者差异应该没有那么大。此外，空气污染、雾霾、室内油烟等等因素，虽然均能解释部分不吸烟人群肺癌的发病，但是依旧很难解释不吸烟人群罹患肺癌的真正原因。
为了揭示不吸烟患者肺癌的起源， Landi 博士开展了这项大型流行病基因组研究，采用全基因组测序对 232 名从不吸烟者的肿瘤组织进行分析，并与正常组织的基因组进行对比。这些患者均被诊断为非小细胞肺癌，其中 189 例腺癌， 36 例类癌， 7 例其他亚型。随后，研究人员对这些患者肿瘤基因组的突变特征进行了系统梳理。所谓突变特征，即与特定突变过程相关的突变模式，例如体内自然活动、致癌物质损害等等。
突变特征就像是肿瘤发生发展的档案，为肿瘤起源提供了线索。在本次研究中，研究人员发现，从不吸烟者的大多数肿瘤基因都带有体内自然损伤相关的突变特征。也就是说，不吸烟人群的癌症主要源自机体自然损伤的积累。正如预期那样，在本次研究中，研究人员也没有发现任何与吸烟相关的突变特征，即使有 62 名参与者曾暴露于二手烟。不过， Landi 博士也表示，“62 名患者的样本量较小，并不能说明二手烟就没有危害。
”此外，基因组分析还揭示了从不吸烟者肺癌的三种新亚型：首先是占比最高的 piano 亚型，这类肿瘤的发生似乎与祖细胞激活有关，这类亚型肿瘤生长缓慢，突变率低、异质性较高、中位潜伏期长达 9.2 年，具有许多不同驱动突变，因此早期发现非常重要。随后是 mezzo-forte 和 forte 亚型。
mezzo-forte、 forte 亚型往往具有特定的染色体变化以及 EGFR 等驱动基因突变，肿瘤生长往往较快， forte 亚型还表现出全基因组加倍特征，这是吸烟肺癌患者中常见的基因组特征。这两种亚型，中位潜伏期均非常短，但对于靶向治疗敏感，预后较好。
总的来说，这一研究结果揭示了不吸烟肺癌人群肿瘤的基因组特征和起源，也证明了从不吸烟者肺癌中同样存在较强的异质性和多样性，为未来此类人群的个性化治疗提供了理论依据。