肥胖，已经成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题，肥胖者容易出现包括2型糖尿病（T2D）、心脏病和中风在内的一系列代谢相关的疾病，其中，脂肪组织的慢性、低度炎症，是肥胖相关代谢紊乱的主要驱动因素。瘦人的内脏脂肪组织（Visceral Adipose Tissue, VAT）富含各类免疫细胞，如抗炎巨噬细胞，2型先天性淋巴样细胞和调节性T细胞（Treg），这些细胞可以抑制炎症，以维持组织稳态。
但是在肥胖状态下，这种抗炎状态就会被扰乱，导致某些促炎免疫细胞的积累。
2021年7月12日，哈佛医学院免疫学系等单位的科学家们在Cell Metabolism在线发表了题为Interferon-a-producing plasmacytoid dendritic cells drive the loss of adipose tissue regulatory T cells during obesity的文章。
该研究借助小鼠模型，探索了肥胖过程中Treg细胞的动态变化，并在分子层面揭示了驱动其重构的因素，为改善肥胖引起的代谢紊乱及靶向相关疾病具有重要指导意义。主要研究内容包括：Foxp3+CD4+ Treg是瘦人体内VAT抗炎状态的关键守护者，是调节肥胖相关炎症和代谢异常的主要促进因子之一，具有独特的特异性抗原识别特征。
但在严重肥胖的小鼠中，其比例由50%-80%骤降到10%-20%，其特性亦发生了改变。研究人员对vTreg53TCR-tg小鼠进行不同的饮食控制：正常饮食（NCD）或者高脂饮食（HFD），后者的处理周期包括4、8或16周三组。随后，他们检测了脾脏和VAT中克隆型Tregs的频率和数量。
与预期的一样，HFD的小鼠比NCD的小鼠体重显著增加，VAT在高脂饲料饲喂2周时就显著增加，但在随后的时间（8-16周）有所减少。此外，在HFD小鼠中，VAT-Tregs的数量在早期阶段（2-4周）增加，但随后会降到只有大约20%（8-16周）。
长期的HFD喂养可改变VAT-Treg的特性。在HFD喂养8周和16周后，基因富集分析结果显示了促炎细胞因子信号通路的高表达，如IFN-a、TNF-a和IFN-g信号通路，而VAT-Tregs的已知特征，如胆固醇稳态、过氧化物酶体和脂肪酸代谢途径等则显著降低。
促炎细胞因子为影响VAT-Treg群体扩增的主要因素。上述的数据显示，在长时间高脂饲料喂养下，促炎细胞因子相关的转录本在逐渐被诱导表达，这促使研究人员去探索添加这些细胞因子是否能抑制VAT-Tregs的积累。结果发现，单独注射IL-33后，VAT中Tregs出现了的显著的增长，但如果IL-33和IFN-a、TNF-a或IFN-g一起注射，则后者可抑制IL-33诱导的VAT-Tregs群体的扩增。
结语：VAT-Tregs的稳态是机体代谢健康的保证之一，在本研究中，通过探索肥胖过程中VAT-Tregs转录组特征的动态变化，确定了VAT-Tregs对肥胖的反应有两个不同的阶段，阐明了肥胖后期VAT-Tregs失调的机制，为治疗肥胖相关的代谢紊乱提供了一个潜在的治疗靶点。